特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一組病因不明，以彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化為特征的慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病，是肺纖維化疾病中的重要類型之一。其發(fā)病可能與病毒感染、氧化應(yīng)激、自身免疫、藥物、吸人有機或無機粉塵、吸煙、胃食管反流病等有關(guān)。IPF通常為散發(fā)，但也可發(fā)生在家族中。有報道，家族性特發(fā)性肺纖維化(FIPF)約占總IPF的0.5%-2.2%。近些年開展的一些遺傳學(xué)研究認(rèn)為，遺傳因素或先天性易感因子的存在可能與本病有關(guān)?，F(xiàn)重點介紹肺表面活性蛋白基因、ELMOD2基因及端粒酶基因與FIPF的研究進(jìn)展，為FIPF的進(jìn)一步研究提供信息。

一、FIPF診斷要點

與IPF有類似的臨床癥狀和體征，主要為咳嗽和進(jìn)行性呼吸網(wǎng)難，雙下肺聽診可聞及吸氣末爆裂音;與IPF有類似的高分辨率CT表現(xiàn)，最常見的是位于雙肺下葉的周邊部與胸膜下的網(wǎng)格狀影、不規(guī)則線狀影和蜂窩狀改變;其組織病理學(xué)表現(xiàn)為普通問質(zhì)性肺炎(UIP);一個家族中有2位或更多成員患IPF，或在一級親屬中至少有2位診斷為IPF。

二、FIPF相關(guān)基因研究進(jìn)展

多數(shù)報道傾向于FIPF為常染色體顯性遺傳。雖然很難從一個家族成員中分離出特定的遺傳因素，但從從小就居住在不同地方的家族成員的發(fā)病情況來看，基因異?？赡茉诜卫w維化發(fā)展中起一定作用。目前報道主要集中于肺表面活性蛋白(SP)基因、ELMOD2基因及端粒酶基因。

1.肺SP基因

肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞可分泌肺表面活性物質(zhì)(PS)。目前已知，PS是一種磷脂蛋白復(fù)合物，90%為磷脂，8%~10%為肺SP。因SP可以提高磷脂在氣液交界處的吸附，從而降低肺泡表面張力，故對維持正常肺功能至關(guān)重要。SP可分為SP-A、SP-B、SP-C和SP-D四種亞型，其中SP-A和SP-D為親水性蛋白，SP-B和SP-C為疏水性蛋白。

早期對SP與肺纖維化的相關(guān)研究多集中于SP-C。SP-C是曰前已知的疏水性最高的多肽。編碼SP-C的基因(SFTPC)位于人類第8號染色體短臂。許多研究證明，SFTPC的變化與FIPF的發(fā)生有關(guān)。vanMoorsel等對20例FIPF患者及20例散發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)患者進(jìn)行SFTPC測序，發(fā)現(xiàn)5例FIPF患者存在SFTPC的突變，而對照組和散發(fā)性IIP患者未發(fā)現(xiàn)此突變。研究還發(fā)現(xiàn)，發(fā)生SFTPC突變的兒童，常與非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)、肺泡蛋白沉積癥(PAP)等臨床病理診斷有關(guān);而成人主要與IPF診斷有關(guān)，NSIP和DIP均較少。

SP-C的加工與分泌依賴于一種膜表面ATP結(jié)合區(qū)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白ABCA3。研究表明，許多存在SFTPC突變的患兒同時存在ABCA3突變，推測SFTPC聯(lián)合ABCA3突變決定了該病的嚴(yán)重程度。但突變的ABCA3能否作為成人FIPF的一個致病基因或修飾基因，尚不明確。

Nogee等對l例特發(fā)性NSIP的患兒及其患有特發(fā)性DIP的母親進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，SFTPC的第4個內(nèi)含子的第1個堿基存在突變，改變了BstNI限制酶的識別位點，從而阻礙SP-C前體蛋白的正常合成。

Wang等報道了SP-A2基因(SFTPA2)的突變可能導(dǎo)致家族性IPF和肺腺癌。已知SP-A有2個亞型，SP-A1和SP-A2，分別由基因SFTPA1和SFTPA2編碼，對家族編碼為F27的29例FIPF和(或)肺癌患者進(jìn)行全基因連鎖作圖發(fā)現(xiàn)，均存在位于SFTPA2-個等位基因的231密碼子的堿基改變(GGG變?yōu)镚TG)。目前作者推測，SFTPA2突變導(dǎo)致IPF的機制為：累積的SP-A2變異可能導(dǎo)致肺泡Ⅱ型上皮分泌細(xì)胞的未折疊蛋白反應(yīng)，并誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERstress)，這種應(yīng)激可加速肺泡上皮細(xì)胞凋亡。另外，該突變可導(dǎo)致分泌至肺泡腔的SP-A減少，又因SP-A與自身免疫調(diào)節(jié)關(guān)系緊密，因此可同時導(dǎo)致自身免疫紊亂。綜上所述，Lawson等認(rèn)為，SRTPA2突變導(dǎo)致肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞增高的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，以及可能引起的自身免疫紊亂是增加FIPF和肺腺癌發(fā)生的可能遺傳因素。

2.ELMOD2基因

近年發(fā)現(xiàn)，ELMOD2屬于一個蛋白家族，其表達(dá)的高度保守的結(jié)構(gòu)域存在于許多真核蛋白如Ced-12和ELM01-3中。這些分子對細(xì)胞凋亡、吞噬、遷移等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有一定影響。Hodgson等的研究表明，ELMOD2基因與FIPF的發(fā)病有一定聯(lián)系。對來自芬蘭東南部(該地區(qū)無論是FIPF還是散發(fā)性IPF，發(fā)病率均明顯高于芬蘭其他地區(qū))的6例FIPF進(jìn)行基因組掃描，包括14例患者以及其33位一級親屬，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了位于第3、4、9、12、13號染色體的5個可能的突變基因位點。為深入研究，將研究范圍擴大至東南部的24個家族，并最終擴大至整個芬蘭的35個家族共45例患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了位于染色體4q31上的2個共同基因，ELMOD2和LOC152586。通過原位雜交觀察到ELMOD2基因在健康肺組織的肺泡巨噬細(xì)胞和肺泡壁中表達(dá)，而在IPF患者肺組織中幾乎檢測不到任何特異性ELMOD2信號。進(jìn)一步通過RT-PCR檢測6例終末期IPF患者肺組織。

ELMOD2mRNA表達(dá)，與7例健康對照相比，IPF患者肺內(nèi)ELMOD2mRNA表達(dá)顯著降低，與原位雜交的陰性結(jié)果相符。目前對ELMOD2在肺組織中的確切生物學(xué)功能尚未闡明，ELMOD2基因作為研究FIPF遺傳易感性的候選基因，值得深入研究。

3.端粒縮短與FIPF

近年來發(fā)現(xiàn)，端粒和端粒酶在肌成纖維細(xì)胞的增殖、分化及肺泡上皮細(xì)胞的損傷修復(fù)過程中可能起重要作用。端粒被看作是細(xì)胞周期的“生物鐘”，決定了細(xì)胞的壽命。隨細(xì)胞分裂次數(shù)的增多，端粒長度變小，端?？s短到一定程度將趨于死亡，而端粒酶利用其自身RNA(hTR)為模板，在人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)的催化下，將重復(fù)序列合成到染色體末端，補償丟失的端粒部分，從而穩(wěn)定隨細(xì)胞分裂而進(jìn)行性縮短的端粒?？梢?，端粒酶活性的降低與端粒的縮短有關(guān)。最近有報道稱，端粒的變短增加了IPF的遺傳易感性，而端粒酶基因的突變可能是其重要原因。

Armanios等研究了FIPF中73例最先患病者外周血基因組DNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中6例患者發(fā)生了hTERT或hTR雜合突變，其中5例發(fā)生hTFRT突變，1例發(fā)生hTR突變。對家系的研究表明，其遺傳方式符合常染色體顯性遺傳，且發(fā)病率有年齡依賴性。研究還對淋巴細(xì)胞中端粒的長度進(jìn)行了測量，在最先患病者和攜帶突變基因的無癥狀患者中，其長度比未攜帶突變基因者顯著縮短。作者認(rèn)為，縮短的異常端粒激活了DNA損傷反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或抑制了正常的細(xì)胞周期。研究還發(fā)現(xiàn)，存在該突變的健康人也可發(fā)生端?？s短，即存在患肺纖維化的風(fēng)險?？梢姡苟肆Ｗ兌痰耐緩饺缍肆Ｃ赶嚓P(guān)基因的突變等，也可能是家族性IPF發(fā)病的一個重要遺傳因素。

綜上所述，許多遺傳因素均可能對FIPF的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生一定影響，但由于基因研究難度大，基因之問存在相互作用及其表達(dá)易受各種環(huán)境因素影響等原因，使目前對FIPF的遺傳岡素的認(rèn)識與研究尚處于探索階段。相信對其深入的探索將有助于加深FIPF發(fā)病及進(jìn)展的理解。與此同時，通過對一些在肺纖維化過程中起關(guān)鍵作用的基岡進(jìn)行相關(guān)遺傳學(xué)修飾，使之成為可能的治療靶點，將為FIPF的治療開辟新途徑。