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新型抗癲癇藥物研究新進(jìn)展

發(fā)布時間: 2016-03-02 17:28:07

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癲癇是一種由多種不同原因引起的反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,發(fā)作時出現(xiàn)腦局部病灶神經(jīng)元陣發(fā)性異常高頻放電,并向周圍擴(kuò)散,導(dǎo)致大腦功能短暫失調(diào)。隨著對癲癇發(fā)病機(jī)理研究的深入,更多的抗癲癇藥物得以開發(fā)使用,正確選擇抗癲癇藥是控制癲癇發(fā)作的關(guān)鍵。

一、C2氨基丁酸(GABA)能藥物

丫一氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性遞質(zhì),促使Cl-內(nèi)流入細(xì)胞使胞膜的超極化更加穩(wěn)定。凡能增加GABA含量或延長作用時間或增加敏感性者均有抗癲癰作用。

1、加巴噴丁

加巴噴丁具有高度脂溶性,能透過血腦屏障,不影響Na+通道,而是與中樞神經(jīng)元上的一個特殊蛋白質(zhì)結(jié)合,這種蛋白質(zhì)不與其他抗癲癰藥結(jié)合,存在于富含興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的突觸的新皮質(zhì)區(qū)內(nèi)。本品具有明顯的抗癲癰作用,對部分性癲癰發(fā)作繼發(fā)全身性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作有效。雖然加巴噴丁的抗癲癇作用相對較弱,但治療局灶性(部分性)發(fā)作有效并且耐受性較好,對新診斷的癲癇患者,加巴噴丁與卡馬西平、拉莫三嗪的療效相同。加巴噴丁用于添加治療以及新診斷的局灶性發(fā)作患者的單藥治療有效,但在全面性發(fā)作(特別是失神發(fā)作)治療中效果較差。

2、噻加賓

噻加賓是GABA再攝取抑制劑,其通過阻斷GABA再攝取而增加突觸及全腦的GABA。其作用機(jī)制是阻滯神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對GABA的再攝取,增加突觸部位GABA水平,達(dá)到抗驚厥作用。目前噻加賓應(yīng)用于局灶性發(fā)作的添加治療,其單藥治療的有效性研究仍在進(jìn)行中。一些研究比較了噻加賓與安慰劑和丙戊酸的療效,結(jié)果顯示,在成人局灶性發(fā)作和兒童Lennox2Gastaut綜合征治療中,噻加賓無論是作為添加治療抑或是單藥治療均有效。但由于噻加賓的骨髓和肝臟毒性作用,其應(yīng)用受到限制。

3、氨己烯酸

本品通過不可逆性抑制GABA轉(zhuǎn)移酶而增加抑制性神經(jīng)介質(zhì)GABA在腦中的濃度,通常用于部分癲癇發(fā)作,也可與其他抗癲癇藥合用治療難治性癲癇發(fā)作的最后選擇。對兒童的West綜合征,氨己烯酸是單藥治療的首選藥物

二、作用于膜通道的化合物

人們發(fā)現(xiàn)遺傳性癲癇的基因編碼了神經(jīng)元M型的K+通道的亞單位,而這些K+通道正是大腦興奮性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者,激活K+通道可以減少細(xì)胞的興奮性。低電壓激活的Ca2+通道在睡眠或癲癇發(fā)作時的神經(jīng)元啟動中起重要作用,基于這種T型Ca2+通道家族成員在腦中的分布和門控特性,可選擇藥物治療癲癇.如拉莫三嗓、哩尼沙胺、奧卡西平、丙戊酸鈉、托毗醋等,選擇性作用于鈉通道,阻滯Na+依賴性動作電位的快速發(fā)放,調(diào)節(jié)電壓依賴性Na十通道。但它不影響超極化膜電壓;此外這些藥物還可以阻滯Ca2+通道,調(diào)節(jié)Na+-K+-ATP酶活性,從而達(dá)到抗驚厥作用。

1、瑞替加濱

瑞替加濱,能抑制4-氨基吡啶誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作,激活神經(jīng)元細(xì)胞的K+內(nèi)流,增加了EPSP的持續(xù)時間,已被成功的用于癲癇病的治療。

2、普加巴林

普加巴林具有電壓控制鈣通道調(diào)節(jié)作用及可能通過降低細(xì)胞內(nèi)谷氨酸水平發(fā)揮抗癲癇作用。以獲得美國和歐洲批準(zhǔn)用于成人部分癲癇的輔助治療用藥。本藥吸收快,生物利用度在90%以上,不與血漿蛋結(jié)合,以原形從腎臟排出。本藥是一新型抗癲癇藥物,在動物癲癇模型中獲得很好的抗癲癇藥物

3、拉莫三嗪

拉莫三嗪與苯妥英和卡馬西平一樣,主要通過阻斷興奮性電壓依賴性鈉通道發(fā)揮抗癲癇作用,同時也可降低鈣內(nèi)流或通過某些尚未明確的作用機(jī)制發(fā)揮廣譜抗癲癇作用。拉莫三嗪為葉酸阻滯劑,但抗葉酸作用較弱,屬于電壓敏感性Na十通道阻滯劑,為強(qiáng)效抗癲癇藥物。其作用機(jī)制為:通過減少Na十通道的Na+內(nèi)流而增加神經(jīng)元的穩(wěn)定性,在體外培養(yǎng)神經(jīng)元中可抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸誘發(fā)的爆發(fā)性放電,阻滯癲痛病灶快速放電和神經(jīng)元去極化,但不影響正常神經(jīng)興奮傳導(dǎo),同時具有腦保護(hù)作用,無自身誘導(dǎo)作用。對各種類型癲癇均有效,可輔助治療原發(fā)性全身性發(fā)作(包括典型失神性發(fā)作、非典型失神性發(fā)作、失張力發(fā)作、癲癰持續(xù)狀態(tài)等)。

三、谷氨酸受體拮抗劑

谷氨酸受體拮抗劑在動物實(shí)驗(yàn)中可減少局部缺血刺激所導(dǎo)致的神經(jīng)元缺失而且表現(xiàn)出抗驚厥活性,不僅對癲癇的發(fā)作有效,而且由于它的神經(jīng)保護(hù)作用,它還可以防止癲癇的發(fā)展過程。谷氨酸受體分為NMDA受體(有兩類亞型NR1和NR2)和非NMDA受體(AMPA受體和海人草酸受體)。

1、托吡酯

本品達(dá)到抗驚厥作用其作用機(jī)制為:

(1)選擇性阻滯電壓依賴的Na+通道。增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作用,提高GABA的活性。

(2)對紅藻氨酸/AMPA型谷氨酸受體具有阻滯作用。

(3)具有神經(jīng)保護(hù)作用。

(4)抑制一些碳酸配酶同工酶的作用主要作為抗癲癰藥的輔助治療,用于單純部分性、復(fù)雜部分性和全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作,尤其對Lennox一Gas-taut綜合征和West綜合征的療效較好,無明顯耐受性。

2、非氨酯

目前雖未完全弄清其作用機(jī)制,但被認(rèn)為是第1個對大腦興奮性和抑制性機(jī)制有雙重作用的AEDs,抗癲癇作用涉及NMDA(N2甲基2D2天冬氨酸)受體。為廣譜抗癲癇藥物,動物及臨床試驗(yàn)證明,對多種癲癇有效,且安全范圍大。

大多數(shù)抗癲癇藥均有一定的不良反應(yīng),應(yīng)定期檢查肝腎功能、血常規(guī)、注意胃腸道反應(yīng)、皮疹、精神癥狀等。目前對AEDS副作用的定義、分類和描述尚缺少統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),這給臨床用藥造成一定困難。除此之外抗癲癇藥物還有一定的致癲作用,其主要表現(xiàn)為:原有癲癇發(fā)作頻率的增加;出現(xiàn)新的癲癇發(fā)作類型;出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。與癲痛自然病程的惡化不同,AEDs致癲痛惡化常出現(xiàn)于用藥后不久,或在藥物加量期間出現(xiàn),停藥后不久即消失。如再次使用,又會出現(xiàn)。其內(nèi)在機(jī)制尚不明確。

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精彩問答

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  • 腦損傷會導(dǎo)致癲癇嗎

    腦損傷可能會導(dǎo)致癲癇。腦損傷后癲癇發(fā)作與損傷部位、程度等因素有關(guān),部分患者可能出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作。 腦外傷后癲癇可分為早期發(fā)作和晚期發(fā)作兩種類型。早期發(fā)作多出現(xiàn)在傷后24小時內(nèi),與腦組織急性損傷、出血、水腫等刺激有關(guān)。這類發(fā)作通常表現(xiàn)為短暫意識喪失、肢體抽搐等癥狀,隨著原發(fā)損傷的改善可能逐漸消失。晚期發(fā)作多發(fā)生在傷后數(shù)月甚至數(shù)年,與腦組織瘢痕形成、神經(jīng)膠質(zhì)增生等慢性病理改變相關(guān),這類癲癇更容易發(fā)展為反復(fù)發(fā)作。 并非所有腦損傷都會導(dǎo)致癲癇。輕度腦震蕩患者發(fā)生癲癇的概率較低,而開放性顱腦損傷、顱內(nèi)血腫、腦挫裂傷等嚴(yán)重?fù)p傷患者風(fēng)險(xiǎn)相對較高。損傷部位也影響發(fā)作概率,顳葉、額葉等區(qū)域損傷更易誘發(fā)癲癇。部分患者可能僅出現(xiàn)單次發(fā)作,不會發(fā)展為慢性癲癇。 腦損傷患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作應(yīng)及時就醫(yī)檢查,通過腦電圖、頭顱CT或核磁共振等明確診斷。確診后需在醫(yī)生指導(dǎo)下規(guī)范使用抗癲癇藥物,如丙戊酸鈉緩釋片、左乙拉西坦片、奧卡西平片等。日常生活中應(yīng)避免熬夜、飲酒等誘發(fā)因素,保持規(guī)律作息。家屬需學(xué)習(xí)癲癇發(fā)作時的急救措施,如保持呼吸道通暢、防止舌咬傷等,發(fā)作頻繁或持續(xù)時間較長時需立即送醫(yī)。

  • 什么是藥物難治性癲癇

    藥物難治性癲癇是指經(jīng)過規(guī)范使用兩種及以上抗癲癇藥物仍無法有效控制的癲癇發(fā)作。 藥物難治性癲癇可能與遺傳因素、腦結(jié)構(gòu)異常、藥物代謝異常等因素有關(guān)。遺傳因素如某些基因突變可能導(dǎo)致神經(jīng)元異常放電難以抑制。腦結(jié)構(gòu)異常包括海馬硬化、皮質(zhì)發(fā)育不良等結(jié)構(gòu)性病變,這些病變區(qū)域常形成異常放電灶。藥物代謝異常指個體對藥物吸收、分布或代謝存在缺陷,導(dǎo)致血藥濃度不足。患者通常表現(xiàn)為頻繁的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作,或出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)等嚴(yán)重癥狀。臨床可選用拉莫三嗪片、左乙拉西坦片、奧卡西平片等藥物嘗試聯(lián)合治療,但需在神經(jīng)科醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整方案。 建議患者定期復(fù)查腦電圖并配合醫(yī)生調(diào)整治療方案,避免過度疲勞或情緒波動誘發(fā)發(fā)作。

  • 小兒癲癇會引起發(fā)燒嗎

    小兒癲癇通常不會直接引起發(fā)燒,但可能因癲癇發(fā)作的誘因或并發(fā)癥導(dǎo)致體溫升高。 癲癇發(fā)作本身是腦部神經(jīng)元異常放電引起的,不會直接導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)中樞異常。但部分患兒在癲癇發(fā)作過程中可能出現(xiàn)呼吸暫停、肌肉強(qiáng)直等情況,導(dǎo)致短暫缺氧或代謝紊亂,可能引發(fā)一過性低熱。若發(fā)作后持續(xù)發(fā)熱,需考慮其他原因,如發(fā)作時誤吸引起的吸入性肺炎、發(fā)作后免疫力下降繼發(fā)感染等。某些特殊類型的癲癇綜合征如Dravet綜合征,可能因基因突變導(dǎo)致發(fā)熱敏感性癲癇,此時發(fā)熱是發(fā)作誘因而非結(jié)果。 患兒癲癇發(fā)作后,家長需密切監(jiān)測體溫變化,保持呼吸道通暢,避免發(fā)作時受傷。若出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱或反復(fù)高熱,應(yīng)及時就醫(yī)排查感染等繼發(fā)因素。

  • 病毒性腦炎一定會得癲癇嗎 了解病毒性腦炎引發(fā)的并發(fā)癥

    病毒性腦炎不一定會得癲癇,但可能增加癲癇發(fā)作的概率。 病毒性腦炎是病毒感染引起的腦實(shí)質(zhì)炎癥,可能損傷腦組織。部分患者炎癥累及大腦皮層或海馬區(qū)時,神經(jīng)元異常放電可能誘發(fā)癲癇。兒童、老年人和免疫低下者更易出現(xiàn)此類并發(fā)癥。典型表現(xiàn)包括全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作、局部肢體抽搐或意識喪失。若未及時控制腦水腫或遺留瘢痕灶,可能發(fā)展為慢性癲癇。 多數(shù)患者經(jīng)抗病毒和糖皮質(zhì)激素治療后炎癥消退,不會遺留癲癇。但若病毒毒力強(qiáng)、治療延遲或存在腦部結(jié)構(gòu)性損傷,可能需長期服用抗癲癇藥物。腦電圖監(jiān)測可評估異常放電,頭部核磁共振能明確腦組織損傷范圍。早期使用丙戊酸鈉緩釋片、左乙拉西坦片或奧卡西平片有助于預(yù)防癲癇發(fā)作。 患者康復(fù)期應(yīng)避免熬夜、飲酒等誘發(fā)因素,定期復(fù)查腦電圖。

  • 治癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥有哪些

    癲癇持續(xù)狀態(tài)可通過苯二氮卓類藥物、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、巴比妥類藥物、麻醉藥物等方式治療。癲癇持續(xù)狀態(tài)通常由腦部感染、腦外傷、腦血管疾病、代謝紊亂、藥物中毒等原因引起。 1、苯二氮卓類:地西泮注射液是首選藥物,通常靜脈注射10mg,必要時可重復(fù)使用。這類藥物通過增強(qiáng)GABA能神經(jīng)傳遞,快速控制癲癇發(fā)作,適合急性期使用。 2、苯妥英鈉:靜脈注射劑量為15-20mg/kg,注射速度不超過50mg/min。苯妥英鈉通過穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜,抑制異常放電,常用于苯二氮卓類藥物無效時。 3、丙戊酸鈉:靜脈注射劑量為15-30mg/kg,注射速度不超過20mg/min。丙戊酸鈉通過增加GABA濃度,抑制神經(jīng)元興奮性,適用于多種類型癲癇。 4、巴比妥類:苯巴比妥鈉靜脈注射劑量為10-20mg/kg,注射速度不超過100mg/min。這類藥物通過延長GABA受體通道開放時間,增強(qiáng)抑制作用,適合難治性癲癇。 5、麻醉藥物:當(dāng)常規(guī)藥物無效時,可使用丙泊酚或咪達(dá)唑侖進(jìn)行麻醉治療。丙泊酚靜脈注射劑量為1-2mg/kg,咪達(dá)唑侖靜脈注射劑量為0.1-0.3mg/kg。這類藥物通過深度抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng),控制頑固性癲癇發(fā)作。 癲癇患者日常飲食應(yīng)注意營養(yǎng)均衡,適當(dāng)增加富含維生素B6的食物如香蕉、雞肉等,避免刺激性食物如咖啡、酒精等。規(guī)律作息、適度運(yùn)動如散步、瑜伽等有助于改善癥狀,同時應(yīng)遵醫(yī)囑定期復(fù)查,及時調(diào)整治療方案。

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    甲亢一般不會直接引起癲癇,但嚴(yán)重甲亢可能誘發(fā)癲癇發(fā)作。甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者體內(nèi)甲狀腺激素水平過高,可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。 甲狀腺激素水平異常升高可能干擾腦細(xì)胞電活動,導(dǎo)致神經(jīng)興奮性增高。部分患者可能出現(xiàn)手抖、焦慮、煩躁等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。極少數(shù)未控制的嚴(yán)重甲亢患者,可能因甲狀腺危象引發(fā)全身抽搐,臨床表現(xiàn)類似癲癇發(fā)作。這種情況通常伴有高熱、心率過快、意識模糊等危重癥狀。 甲亢患者出現(xiàn)抽搐癥狀應(yīng)及時就醫(yī)檢查,明確是否為甲狀腺危象或合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。日常應(yīng)注意規(guī)律服藥控制甲狀腺功能,避免過度勞累和精神刺激。

  • 癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選用藥

    癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選用藥包括地西泮注射液、苯妥英鈉注射液和丙戊酸鈉注射液。 地西泮注射液屬于苯二氮?類藥物,能夠快速控制癲癇發(fā)作,常用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的緊急處理。苯妥英鈉注射液是一種抗癲癇藥物,適用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的長期控制,能夠穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜,減少異常放電。丙戊酸鈉注射液是一種廣譜抗癲癇藥物,適用于多種類型的癲癇發(fā)作,包括癲癇持續(xù)狀態(tài),能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的平衡。這三種藥物均需在醫(yī)生指導(dǎo)下使用,根據(jù)患者的具體情況選擇合適的藥物和劑量。 癲癇患者應(yīng)定期復(fù)診,遵醫(yī)囑用藥,避免誘發(fā)因素如熬夜、飲酒等。

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