癲癇及抗癲癇藥物對男性生殖具有復雜的作用。男性癲癇患者易出現(xiàn)生殖內(nèi)分泌紊亂、性功能及生育障礙，而這些影響可能與癲癇本身或抗癲癇藥物的使用相關(guān)。癲癇本身及傳統(tǒng)抗癲癇藥物的使用可導致男性癲癇患者生殖功能障礙早已為人所知。而新型抗癲癇藥物的相關(guān)研究則相對滯后。我們主要就抗癲癇藥物，特別是新型抗癲癇藥物對于男性癲癇患者的生殖內(nèi)分泌、性功能、生育的影響進行綜述。

一、癲癇對男性癲癇患者生殖的影響

癲癇本身可影響性激素的分泌。臨床前研究證據(jù)顯示，誘導動物的部分性或全面性癇性發(fā)作后可以監(jiān)測到其體內(nèi)性激素水平的異常，反復發(fā)作后可引起性腺大小的改變和性功能下降。來自臨床研究的證據(jù)也顯示大腦癇性放電和性激素改變有著密切關(guān)系，特別是顳葉癲癇，更易檢測到激素水平的紊亂，其機制可能是癇性放電干擾了下丘腦垂體性腺軸。

Ramesha等隨訪了50例致癇灶切除后的男性癲癇患者，顯示其中大部分患者性功能得到了提高。此外有研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的癲癇患者精子出現(xiàn)形態(tài)學異常的比例多于健康對照組，提示癲癇本身可能影響精子的質(zhì)量導致不育。

二、抗癲癇藥物對男性癲癇患者生殖的影響

抗癲癇藥物可以導致男性癲癇患者內(nèi)分泌紊亂，此外流行病學數(shù)據(jù)清晰地顯示，男性癲癇患者出現(xiàn)性功能障礙的比例更高，可達20%-50%;生育率降低，為健康人群的1/2-3/4。

(一)傳統(tǒng)抗癲癇藥物

1.肝酶誘導劑(卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥)：肝酶誘導劑的使用可引起男性內(nèi)分泌紊亂，其機制可能是藥物誘導了肝P450酶系統(tǒng)，導致了性激素結(jié)合球蛋白升高而組織內(nèi)可利用的游離雄激素呈明顯下降，這也最終使得男性癲癇患者中部分出現(xiàn)嚴重的性功能障礙

有研究顯示，卡馬西平治療組男性癲癇患者的勃起功能和性交次數(shù)都顯著低于健康人群對照組?？R西平還可能引起男性癲癇患者的不育，Hayashi等報道了1例男性癲癇患者，因長期服用劑量為400mg/d的卡馬西平，而被診斷為不育癥、弱精癥，在換用苯妥英鈉治療1個月后，精子活動度提高了65%，并且在5個月后成功讓妻子受孕。一項臨床研究也發(fā)現(xiàn)，卡馬西平可以降低男性癲癇患者的精子活力并增加異常形態(tài)的精子數(shù)量。

據(jù)一項研究表明，苯妥英鈉治療組的男性癲癇患者的性功能顯著低于健康人群組和癲癇未用藥組。苯妥英鈉也可導致男性生育障礙，有文獻報道了1例癲癇患者在長期服用苯妥英鈉超過6年后，精子量和活力顯著下降，在換用丙戊酸鈉治療3個月后，該患者精子質(zhì)量得以恢復正常。Owoeye等的研究顯示，苯妥英鈉會降低男性癲癇患者精子活力和精子量。

雄性大鼠在接受了苯巴比妥給藥后，射精頻率下降，插入時間延長。Bhattacharjee等進一步研究還發(fā)現(xiàn)給予苯巴比妥的雄性大鼠其精子頭部出現(xiàn)形狀異常頻率更高，且隨著給藥時間的延長，上述表現(xiàn)更為明顯。

2.酶抑制劑(丙戊酸鈉)：丙戊酸可以導致男性患者的血清黃體生成素(LH)、卵泡生成激素(FSH)水平降低，脫氫表雄酮硫酸鹽和雄烯二酮濃度升高。而Xiaotian等研究顯示，丙戊酸鈉組患者僅血LH、FSH水平降低，其余性激素水平正常。丙戊酸鈉影響生殖功能的機制可能是GABA能神經(jīng)元調(diào)節(jié)去甲腎上腺素能神經(jīng)元對促性腺激素釋放激素能神經(jīng)元的輸入。另外丙戊酸可能直接作用于GABA能神經(jīng)傳導進而改變促性腺激素的釋放。

在一項研究中顯示，丙戊酸鈉治療組的性功能國際勃起功能評分問卷(IIEF-5)評分顯著降低。丙戊酸還可導致不育，Hayashi等報道了2例患者因服用丙戊酸鈉而被診斷為少精、無精癥，在停藥后精子異常得到完全恢復，提示丙戊酸的生殖毒性作用。有幾項針對丙戊酸對男性癲癇患者性腺和精子影響的研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸可引起患者可逆性的精子質(zhì)量及性腺細胞結(jié)構(gòu)的改變，且與劑量呈正相關(guān)。

(二)新型抗癲癇藥物

1.奧卡西平：奧卡西平其本身及代謂產(chǎn)物不出現(xiàn)在氧化細胞色素P450酶系統(tǒng)中。Malatkova報道了12例患者在用奧卡西平替換卡馬西平治療后，因卡馬西平引起的性激素紊亂恢復至正常。Verrotti等的研究顯示奧卡西平可以對生殖內(nèi)分泌功能產(chǎn)生影響，但其影響是呈劑量依賴性的，當劑量<900mg>900mg/d時，患者血清睪酮和性激素結(jié)合蛋白、促性腺激素水平升高。

奧卡西平對男性性功能無明顯負面影響。有一項研究調(diào)查了228例男性癲癇患者，他們存在低于基線的性功能損害，在初始或者替換成奧卡西平單藥治療12周后，79.4%出現(xiàn)了性功能的提高，且無性功能惡化的情況出現(xiàn)。但也有幾例奧卡西平可引起的男性勃起障礙的個案報道，其特點是劑量依賴性和可逆性的。此外，奧卡西平還可能導致不育，Calabro等報道了1例癲癇男性患者不育的案例，該患者被診斷為不育癥，精子質(zhì)量明顯下降，在替換為拉莫三嗪治療3個月后，精子數(shù)量上升了2.7倍，精子活動度提升了68%，并且在5個月后成功讓妻子受孕。既往研究認為奧卡西平會引起精子異常形態(tài)率顯著增加，Cansu等在動物實驗中還發(fā)現(xiàn)奧卡西平可引起各個發(fā)育階段的精母細胞數(shù)量減少，但差異無統(tǒng)計學意義。

2.拉莫三嗪：拉莫三嗪對于癲癇男性患者性激素的影響存在爭議。有幾項研究顯示，男性癲癇患者服用拉莫三嗪后，不引起性激素水平的改變;也有研究顯示拉莫三嗪可致睪酮水平下降，但下降程度明顯低于卡馬西平組和丙戊酸鈉

組。拉莫三嗪對癲癇男性性功能可能無負面影響或者可以起到改善作用。Gil-Nagel等的一項臨床研究隨訪了79例男性癲癇患者，他們將拉莫三嗪作為初始用藥或者替換用藥治療4個月后，相比用藥之前可顯著地提高男性患者的性功能。這可能是癲癇發(fā)作的改善、其他抗癲癇藥物不良反應(yīng)的消除以及拉莫三嗪情緒穩(wěn)定作用的結(jié)果。拉莫三嗪對于男性生育的影響尚無研究，但Roste等通過動物實驗，發(fā)現(xiàn)給予長期治療劑量的拉莫三嗪后，未見大鼠有明顯睪丸形態(tài)學及重量異常的表現(xiàn)。

3.加巴噴丁：Daoud等的大鼠實驗顯示，給予加巴噴丁(每天100mg/kg，連續(xù)60d)能引起大鼠血清睪酮、FSH水平的下降。目前尚無該藥物此類型的臨床試驗。加巴噴丁可以引起可逆性的性功能障礙的案例已有報道，在減少劑量后性功能逐漸恢復，完全終止服藥后，性功能障礙可以得到完全緩解。Shetty的研究顯示，給予大鼠不同劑量(16、25、32mg/d)的加巴噴丁，第14天和第35天后設(shè)置檢測的時間點，均未檢測到大鼠精子形態(tài)學的明顯異常。

4.托吡酯：給予托吡酯的大鼠，其血漿睪酮水平廣泛的減少，F(xiàn)SH水平顯著降低。然而Civardi等的臨床研究結(jié)果顯示，托吡酯不影響患者性激素水平。有文獻報道托吡酯可引起勃起功能障礙，而停藥后性功能恢復正常，在此過程中都沒有監(jiān)測到性激素水平的異常。托吡酯是一種碳酸酐酶抑制劑，碳酸酐酶抑制劑會干擾血管活性腸肽和一氧化氮的生成，從而導致生殖器血流量減少，所以患者的勃起障礙可能是血管源性的。托吡酯可能會有生殖毒性，Otoom等的動物實驗顯示，給予大鼠托吡酯(每日100mg/kg，連續(xù)60d)后，其精子的活動度、密度及睪丸的重量均明顯下降。

5.左乙拉西坦：Harden等在文章中提到，相比患者服藥前，服用左乙拉西坦后，患者總睪酮增加16%，游離睪酮增加19%，平均游離睪酮指數(shù)增加29%。而有幾項研究顯示，治療劑量的左乙拉西坦治療并未導致性激素水平的異常。

一項研究顯示，服用左乙拉西坦后，患者的IIEF-5評分低于健康對照組。Calabro等也報道了2例年輕男性癲癇患者在服用左乙拉西坦后，出現(xiàn)了嚴重的性欲和性快感缺失。此外，有研究顯示，治療劑量的左乙拉西坦可造成男性癲癇患者精子活力的明顯下降，但不引起精子形態(tài)學的顯著異常，而丙戊酸可同時造成精子活力及形態(tài)學的顯著異常。

三、討論與展望

癲癇，尤其是顳葉癲癇可導致男性癲癇患者性激素的異常分泌，其機制可能是癇性放電干擾了下丘腦垂體性腺軸，從而影響了激素的釋放，導致男性生殖障礙。

卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉可以促使無生物活性的性激素結(jié)合球蛋白的合成，相應(yīng)降低睪酮的活性;酶抑制劑丙戊酸鈉也可導致男性癲癇患者性激素的異常分泌;此外，傳統(tǒng)抗癲癇藥物均可能導致男性性功能障礙，并引起精子質(zhì)量的下降，增加男性不育的風險。

新型抗癲癇藥物的相關(guān)研究相對滯后，就目前研究表明，新型抗癲癇藥物在治療劑量下總體對男性癲癇患者性激素影響較小。但盡管如此，除了拉莫三嗪、奧卡西平作為首次或者替換用藥治療后，不影響或可以改善男性患者的性功能外，其他的新型抗癲癇藥物仍可對男性性功能產(chǎn)生負面影響。此外，除拉莫三嗪、加巴噴丁對精子無明顯影響，其他新型抗癲癇藥物仍可引起精子質(zhì)量顯著下降。目前，苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉、奧卡西平已相繼被報道可致男性患者不育。

目前尚無各類抗癲癇藥物對于男性癲癇患者的生殖內(nèi)分泌、性功能及生育影響程度較為全面的橫向比較及薈萃分析，且其影響機制尚不明確。在未來還需要更多的研究，以給予有性功能及生育需求的男性癲癇患者更好的用藥指導意見。