膀胱腫瘤是我國最常見的泌尿系腫瘤，其發(fā)病率逐年增高，其中淺表型膀胱癌占70%左右，治療的方法主要是通過手術(shù)切除，但復發(fā)率仍然很高，5年內(nèi)約有60%復發(fā)，而15年復發(fā)率更是達到了88%，其中10-30%的復發(fā)腫瘤進展為浸潤型，需將膀胱全切除，危害極大。因此膀胱癌的術(shù)后輔助治療成為治療的關(guān)鍵，也是研究的熱點。膀胱癌的輔助治療主要包括兩方面：化療和生物治療?；熕幬锿荒芫徑饽[瘤的復發(fā)，對腫瘤的演進作用不大，而生物治療在動物實驗和臨床實驗中顯示了巨大的潛力，成為抑制腫瘤演進的唯一希望，受到大家的關(guān)注。生物治療包括外源性免疫刺激、細胞因子、腫瘤疫苗、單克隆抗體、基因治療等許多方面。本文對淺表型膀胱癌的生物治療進行綜述。

1外源性免疫刺激治療

BCG是一種減毒分支桿菌，是治療多種形式的淺表性膀胱癌的首選，也是唯一一個被PDA批準的可以膀胱腔內(nèi)灌注治療原位癌的生物制劑，已成為免疫治療的金標準。研究發(fā)現(xiàn)BCG免疫治療可引起一種局部的炎癥反應(yīng)，通過激活Thl細胞和巨噬細胞并促進這些細胞在腫瘤部位聚集，Thl細胞分泌IL一1和干擾素使細胞毒性，n淋巴細胞和淋巴因子激活的殺傷細胞活化。巨噬細胞分泌的腫瘤壞死因子a也有直接的殺傷作用，可抑制血管的增生和腫瘤細胞的增殖。BCG還可通過MHC分子和ICAM一1的誘導作用改變腫瘤細胞的表現(xiàn)型，通過T細胞、B細胞、LAK細胞、細胞因子的相互作用達到殺傷腫瘤的目的。

BCG雖然是迄今為止最有效的生物制劑之一，但仍有3O%一45%的病人對腔內(nèi)BCG灌注治療無反應(yīng)。而且BCG灌注所致的膀胱局部與全身并發(fā)癥如尿急、尿頻、尿痛等比較常見，也使BCG的應(yīng)用受到一定的限制。因此許多BCG的衍生物被用于臨床，如卡提素(卡介苗菌體的熱酚乙醇提取物)、卡介苗細胞壁骨架(BCG—CwS)、卡介苗多糖核酸等，這些衍生物都或多或少的保留了BCG的功能，減少了副作用，但療效也相應(yīng)下降。也有學者用細胞因子與BCG合用、用基因工程方法重組BCG疫苗，這些都為BCG的治療開辟了嶄新的道路。YoungSL等用恥垢分枝桿菌(Mycobacteriumsmegmatis)作為疫苗免疫小鼠，發(fā)現(xiàn)機體對野生恥垢分枝桿菌免疫反應(yīng)比BEG高，小鼠腫瘤復發(fā)時間延長10%左右，而用TNFa基因修飾的恥垢分枝桿菌其無瘤時間延長70%，可引起CD3淋巴細胞的聚集，通過NK細胞而不是T細胞殺傷腫瘤細胞。除了卡介苗還有很多非人源性的細菌、動物細胞提取物進入臨床前或臨床試驗，包括鑰孑L戚血藍素(Keyholelimpethemoeyanin)、深紅諾卡氏菌細胞壁骨架(Rubratin)、短小棒狀桿菌(Corynebaeteriumparvum)、草分枝桿菌細胞壁(Myeobacterialcellwal1)等。這些物質(zhì)在動物試驗和臨床研究中都顯示了自己的優(yōu)勢，如較強的免疫源性和較少的副作用、病人的耐受性強等。其中鑰孑L戚血藍素(一種軟體動物的呼吸色素蛋白)有很強的抗原性，F(xiàn)lammJ等對161例膀胱癌病人進行的鑰孑L戚血藍素(KLH)和環(huán)氧甘醚臨床對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，兩者在防止腫瘤的復發(fā)率、復發(fā)間隔時間等方面都沒有明顯的差異，但KLH的副作用明顯減少，應(yīng)用前景比較樂觀。

2細胞因子

細胞因子及其受體在細胞信號轉(zhuǎn)導和細胞的增殖和分化過程中起著重要作用，在腫瘤的發(fā)展演進過程中，各種細胞因子相互作用，促進腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡，并使腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視。許多細胞因子在腫瘤治療的臨床研究中顯示了良好的前景，干擾素、白介素(IL)一2、腫瘤壞死因子已經(jīng)被批準應(yīng)用于腫瘤的臨床治療。同時，研究發(fā)現(xiàn)膀胱內(nèi)BCG灌注治療必須激活I(lǐng)FN—α、IFN—γ、IL一2和IL—l2、轉(zhuǎn)化生長因子等細胞因子才能達到抗腫瘤的目的，提示這些細胞因子在膀胱腫瘤的治療中有很重要的作用。但是由于靜脈應(yīng)用大劑量的細胞因子有比較嚴重的毒副作用。它們多被直接用來膀胱腔內(nèi)灌注，以達到有效局部濃度，減少并發(fā)癥。應(yīng)用于淺表型膀胱癌臨床研究的細胞因子有IFN—α、IFN一γ、IL一2和IL—l2、IL—l8、轉(zhuǎn)化生長因子等。其中IFN—α2b相關(guān)臨床試驗結(jié)果最多。IFN—α2b可直接抑制腫瘤細胞的增殖和血管生成，增加NK細胞的溶解潛能并增強MHc類分子在腫瘤細胞上的表達，有較強的腫瘤殺傷作用。PapatsorisAG等在52例淺表膀胱癌術(shù)后單用IFN—α2b腔內(nèi)灌注獲得了較好的效果，隨訪21個月腫瘤復發(fā)率為28.3%，復發(fā)間隔時間為l7.4月，和鹽酸米托蒽醌相比無明顯差別，而且副作用小，病人的耐受性好。而O’DonnellMA等用IL—l2治療小鼠膀胱腫瘤發(fā)現(xiàn)IL—l2對轉(zhuǎn)移、原位和皮下種植的鼠源性膀胱癌都有很強的殺傷作用，進一步的研究發(fā)現(xiàn)IL—l2是通過提高體內(nèi)的γ干擾素而發(fā)揮作用的，其本身殺傷腫瘤的作用比較小。這些臨床研究由于病人的入選條件、樣本大小、隨訪時間等均不同，結(jié)果差異比較大，實際上各種研究中細胞因子輔助治療腫瘤的安全性、效率、復發(fā)率和腫瘤本身的大小、進程有關(guān)。應(yīng)用細胞因子的生物治療有一個缺點：細胞因子大都是通過細菌合成的重組體，缺乏轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)機制，常導致細胞因子作用效率不穩(wěn)定，且易被機體清除。因此需要很高的劑量且需多次灌注，使細胞因子免疫治療的成本很高。另外，由于BCG治療明顯優(yōu)于細胞因子的治療，因此細胞因子多被用來和BCG合用，以減少BCG治療的并發(fā)癥，改善其治療的效率。

3腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是通過各種方式將腫瘤抗原接種到腫瘤病人體內(nèi)以獲得主動免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗腫瘤的作用。因為癌癥細胞通常缺少免疫源性的抗原，而且它們的細胞膜上的MHC分子的表達通常被下調(diào)，因此不容易激活免疫系統(tǒng)，用腫瘤抗原免疫病人可以防止這種免疫逃逸的發(fā)生。臨床上腫瘤疫苗成功的關(guān)鍵是獲得特異性的抗原并且使這些抗原在體內(nèi)產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)。合適的抗原是產(chǎn)生抗體所必須的，這些抗原可以是腫瘤細胞的表面蛋白、糖蛋白、多肽，也可以是細胞內(nèi)部的特異性物質(zhì)如熱休克蛋白等。膀胱腫瘤就有很多這種的抗原：膀胱腫瘤抗原(Bladdertumorantigen，BTA)、細胞核基質(zhì)蛋白(Nuclearmatrixprotein，NMP22)、細胞粘附分子(Eadherins)、癌癥一睪丸抗原(Cancer—tesfisantigen，CTAS)、突變的P53抗原等，這些抗原在膀胱癌生物治療中都是有效的。其中癌癥一睪丸抗原在多種腫瘤組織中表達，而在睪丸、卵巢和胎盤除外的正常組織中無表達。它包括很多蛋白：MAGE、BAGE和GAGE家族以及SSX一2、SCP—l、LAGE—l和NY—ESO—l等，這是目前鑒定的腫瘤抗原中最多的一類，它們在膀胱癌細胞表面都有表達。

腫瘤抗原的研究是腫瘤疫苗發(fā)展的重要理論基礎(chǔ)，但腫瘤疫苗本身還有很多的形式。自體或異體同源的腫瘤細胞疫苗是腫瘤疫苗最初的應(yīng)用形式，通過將自體或異體的腫瘤細胞分離、滅活后免疫機體可以獲得對這種腫瘤的主動特異性免疫，這種方法不需要獲得特異性的抗原，原理比較簡單，但腫瘤細胞疫苗制備成本較高，且腫瘤細胞的獲得比較困難，而且腫瘤細胞缺乏共刺激信號常常不能有效活化T細胞。因此人們開始探討將某些基因如：MHC基因、B7分子、細胞因子、粘附分子等導入腫瘤細胞內(nèi)成為基因工程疫苗，以降低腫瘤細胞致瘤性，增強其免疫原性。除了上面所介紹的幾種疫苗，還有很多形式的腫瘤疫苗如融合疫苗、病毒疫苗、抗獨特型疫苗等。這些腫瘤疫苗已經(jīng)在包括膀胱癌在內(nèi)的許多腫瘤研究中廣泛應(yīng)用，并在黑色素瘤、結(jié)腸癌、肺癌等實體腫瘤上獲得了成功，結(jié)果令人鼓舞，現(xiàn)在限制膀胱腫瘤疫苗發(fā)展的最大的瓶頸是沒有獲得高特異性的腫瘤靶點，如果能在這個問題上有所突破，結(jié)合現(xiàn)在的技術(shù)手段，將會在膀胱癌治療上取得重大的進步。

4單克隆抗體

單克隆抗體作為一種可以特異性和腫瘤結(jié)合的生物大分子被寄予厚望，它可以識別腫瘤細胞表面的特異性的抗原，自身或者攜帶藥物、同位素、毒素到達腫瘤部位，達到殺傷腫瘤的作用。一個比較成功的例子是賀賽汀(Trastuzumab)，在乳腺癌的HER2/neu擴增的病例中有很好的療效u，已經(jīng)在臨床開始應(yīng)用，由于膀胱癌中的HER2/neu也有擴增，因此Trastuzumab也被用于膀胱癌的治療，但后來發(fā)現(xiàn)Trastuzumab只是對有HER2/neu蛋白增殖的腫瘤起作用，而膀胱癌中其增殖的只有5%左右，因此其治療范圍比較局限。另一個臨床試驗研究是用MUC1粘蛋白抗體單克隆抗體C595攜帶放射性同位素Cu一67，結(jié)果發(fā)現(xiàn)80%(12/15)的膀胱癌病人腫瘤組織有同位素的聚集，腫瘤組織和正常組織的吸收比為14.6：1。另一種C595和99Tc結(jié)合的抗體復合物也有比較好的作用。這兩個實驗提示可通過單克隆抗體介導使腫瘤局部的藥物聚集并延長藥物停留時間。雖然單克隆抗體本身有抗腫瘤作用，但活性很弱，將抗體和藥物酶等通過化學的方法藕聯(lián)在一起又常導致藥物和抗體的活性喪失，應(yīng)用雙克隆抗體(Bispecifieantibody，BsAb)是解決這個問題的一個很好的策略。李香云等用抗人膀胱癌抗體和抗VEGF抗體結(jié)合產(chǎn)生抗兩種抗原的雙功能基因抗體，和膀胱癌標本的結(jié)合率可以達到86.7%(78/90)，將其注射皮下種植膀胱癌的裸鼠模型可以使移植瘤的體積減小，且移植瘤的血管密度和數(shù)量均低于對照組，臨床試驗證實抗人膀胱癌雙功能抗體能引起體內(nèi)抗腫瘤的抗體增加，NK細胞活化，細胞因子聚集。

5基因治療

腫瘤是一種基因性疾病已經(jīng)為大家所接受，腫瘤的發(fā)生常常伴隨著抑癌基因的失活或/和原癌基因的激活。正常細胞要成為有侵襲力的腫瘤細胞需要具備抗凋亡、無限增殖等能力。因此從基因入手治療腫瘤是人們的最終希望。隨著許多靶基因的發(fā)現(xiàn)和載體研究的進展，基因治療已經(jīng)在體外和動物試驗取得了很多理想的結(jié)果，正逐步走向臨床。基因治療的目的基因雖然可以特異性的結(jié)合腫瘤細胞并且比較持續(xù)的表達所要的蛋白，但現(xiàn)在應(yīng)用的載體沒有穿透力，不能結(jié)合深層的腫瘤細胞。除了常用的腺病毒載體、痘苗病毒和金絲雀痘病毒及腺相關(guān)病毒、蔓病毒等也可成為很好的替代品。此外一些非病毒載體也有一定的作用，研究發(fā)現(xiàn)用脂質(zhì)體攜帶編碼細胞因子的DNA或者通過聚乙稀亞胺攜帶編碼P53的DNA轉(zhuǎn)染大鼠模型的原位膀胱腫瘤時，其轉(zhuǎn)染的效率比較高。

6結(jié)論

生物治療在許多腫瘤中取得了成功，同樣生物治療也有可能成為淺表型膀胱癌的最好的輔助治療手段，成為手術(shù)、化療、放療之后的又一有力武器，除了上面的幾種方法生物治療，還包括：免疫毒素、生物分子、酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑、T細胞激活物、生物化療等。這些新的方法和手段都為我們更好的控制淺表性膀胱癌的復發(fā)和浸潤提供了廣泛的研究方向。雖然現(xiàn)在的臨床試驗結(jié)果還沒有達到臨床應(yīng)用的要求，但相信隨著分子生物學基礎(chǔ)和技術(shù)的進展，生物治療將成為未來膀胱癌的標準療法。

以上是專家為我們介紹的淺表型膀胱癌的生物治療。專家提示：如果您的身體健康出現(xiàn)了疾病的癥狀，您可以針對自己的癥狀選擇合適的治療，不過千萬不要耽誤診斷，千萬不要讓自己的生命毀在猶豫中，您應(yīng)及時去正規(guī)醫(yī)院就醫(yī)，以免延誤病情，造成嚴重的后果。如果還有其它問題，請咨詢我們的的在線專家或者打電話進行咨詢。相信奇跡的發(fā)生，祝您健康幸福，開心快樂!

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