硬皮病的具體病因不明，總結(jié)近年來(lái)的研究結(jié)果涉及以下幾個(gè)方面：

1、個(gè)體素質(zhì)：主要與遺傳和內(nèi)分泌有關(guān)。據(jù)調(diào)查部分患者有明顯家族史，患者親屬中ANA以及染色體的異常發(fā)生率增高;也有報(bào)道在硬皮病的親屬中出現(xiàn)有同樣病或另一種結(jié)締組織病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、雷諾現(xiàn)象等)。硬皮病親屬的血清出現(xiàn)ANA陽(yáng)性率約為25%，而對(duì)照人群僅為5%～8%，但也有在SSc的孿生姊妹并不同得此病的報(bào)道。另外本病在育齡婦女中發(fā)病率高，可能與內(nèi)分泌有關(guān)。

2、血管病變：尤其是系統(tǒng)性硬皮病，皮膚遇冷后，皮膚毛細(xì)血管血流明顯減少。多數(shù)患者常常在皮損出現(xiàn)前先有Raynaud現(xiàn)象，指端毛細(xì)血管數(shù)量減少，甲皺毛細(xì)管清晰度差，擴(kuò)張彎曲，數(shù)目減少但明顯擴(kuò)張，血流緩慢，血流量減少。血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，管腔狹窄，管壁有玻璃樣變及類纖維蛋白樣變性。而且很多患者的Raynaud現(xiàn)象，不僅限于肢端，也發(fā)生于內(nèi)臟血管;組織病理顯示皮損及內(nèi)臟多可有小血管(動(dòng)脈)攣縮及內(nèi)膜增生。血管損傷在硬皮病中是很關(guān)鍵的，而且也是最早病變。硬皮病的血管的中心病變是內(nèi)皮細(xì)胞，這些血管的內(nèi)皮細(xì)胞有腫脹、增生，繼以血栓形成造成管腔變狹，組織缺血。內(nèi)皮細(xì)胞的功能不僅僅是血液和組織間的屏障，同時(shí)它還分泌許多因子來(lái)調(diào)節(jié)血管的穩(wěn)定性和滲透性。由于內(nèi)皮細(xì)胞的活化，多種細(xì)胞因子在硬皮病中出現(xiàn)異常，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖并加重內(nèi)皮細(xì)胞本身的病變。如果從血管收縮素、5-羥色胺和寒冷對(duì)周圍血管的影響以及硬皮病的某些早期損害的組織學(xué)變化來(lái)分析，認(rèn)為硬皮病是一種原發(fā)性的血管病。但由于并非所有患者中都能見(jiàn)到血管病變，故也有認(rèn)為血管病變并非是本病唯一發(fā)病因素。

3、免疫異常：本病可與多種結(jié)締組織病伴發(fā)，尤其系統(tǒng)性硬皮病患者體內(nèi)B細(xì)胞數(shù)增多，體液免疫明顯增強(qiáng)，循環(huán)免疫復(fù)合物測(cè)定陽(yáng)性率高達(dá)50%以上，多數(shù)患者有高丙球蛋白血癥。B細(xì)胞活性的提高與輔助性T淋巴細(xì)胞功能的增強(qiáng)有關(guān)，導(dǎo)致自身抗體產(chǎn)生，這些抗體可直接或間接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的增殖。T輔助細(xì)胞功能增強(qiáng)還可刺激淋巴細(xì)胞產(chǎn)生可溶性因子與其它單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞釋放的介質(zhì)一起對(duì)成纖維細(xì)胞的趨化，核分裂和膠原合成起調(diào)節(jié)作用。系統(tǒng)性硬皮病患者的混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)物中有T細(xì)胞功能破壞，免疫抑制劑治療有一定效果等，故認(rèn)為本病可能為一種自身免疫病。

患者體內(nèi)可以測(cè)出多種自身抗體，包括抗Scl-70抗體又稱抗局部異構(gòu)酶I(toPoisomeraseI)抗體，抗著絲點(diǎn)抗體、抗核仁抗體(包括對(duì)不同核仁成分：RNA多聚酶III、U3RNA蛋白復(fù)合體、核仁4-65RNA、U2RNA蛋白復(fù)合物的抗體)、抗PM/SSc抗體、抗nRNP抗體、抗JO-1抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗KU抗體等。其他還有抗I型膠原、IV型膠原、抗板層(laminin)抗體等。這些抗體有些還具有特征性，有助于臨床診斷、疾病分型和預(yù)后的判測(cè)。但是一般與發(fā)病機(jī)理的關(guān)系不大。

4、感染因素：不少患者發(fā)病前常有上呼吸道感染、咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱、麻疹、鼻竇炎等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾發(fā)現(xiàn)副粘病毒樣包涵體。近來(lái)有報(bào)道局限性硬皮病與Borrelia burgdorfesi螺旋體感染之間有關(guān)，但尚難肯定。

5、其他：環(huán)境因素影響較大，目前已明確某些化學(xué)物品可以引起硬皮病樣皮膚改變，如氯乙烯、硅粉、涂料、染料、防腐劑、干洗劑、環(huán)氧樹(shù)脂等，因此在某些職業(yè)性接觸者如煤礦、金礦和與硅石塵埃相接觸的人群中硬皮病的本病的發(fā)病率較高。另外是某些藥品如青霉胺及其衍生物巰甲丙脯酸、博來(lái)霉素、注射用維生素K等，可以引起局部硬皮病樣皮損。

總之，硬皮病病因復(fù)雜，目前多數(shù)認(rèn)為本病可能是在一定遺傳背景基礎(chǔ)上再加持久的慢性感染而導(dǎo)致的一種自身免疫性疾病。