揭開纖維瘤的遺傳學(xué)秘密,遺傳是研究生物的基因與變異的科學(xué),研究基因的結(jié)構(gòu)、功能及其變異、傳遞和表達(dá)規(guī)律的學(xué)科,很多的纖維瘤患者想了解此疾病的遺傳問題,那么今天我來揭開纖維瘤的遺傳學(xué)秘密:
纖維瘤病(NF)又稱多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病,屬于皮膚綜合征的一種類型,是基因缺陷使神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常,導(dǎo)致的多系統(tǒng)損害的一種常染色體顯性遺傳病。據(jù)文獻(xiàn)報道,NF發(fā)病率約為3/10萬~5/10萬,患病率約為1/3000~1/3500。根據(jù)基因定位和臨床表現(xiàn),NF可分為NFⅠ型和NFⅡ型。NFⅠ型在兒童最為常見,占90百分之以上,基因定位于17q11.2區(qū);NFⅡ型少見,基因定位于22q12.2區(qū),兩者均屬腫瘤抑制基因,外顯率100百分之,但可不完全,故臨床表型多樣,除家族遺傳外,一半患者為散發(fā)新發(fā)基因突變所致。
目前,NF尚無有效的針對病因的治療手段,主要為遺傳咨詢和對癥治療,但隨著科學(xué)家對基因分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,實現(xiàn)基因和生物靶向治療則為最終目標(biāo)。以下就NF的臨床表現(xiàn)以及基因分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)展進(jìn)行簡要介紹。
NF的臨床表現(xiàn)
1.皮膚癥狀NF的皮膚癥狀主要有:①皮膚牛奶咖啡斑,是NFⅠ型的重要體征,出生時即存在,可逐漸增多增大,形狀不一,邊緣清晰不整,不凸出皮膚(圖1);青春期前有6個以上、直徑>5mm的皮膚牛奶咖啡斑(青春期后>15mm)具有高度診斷價值,全身和腋窩雀斑(圖2)也具有診斷意義;②皮膚神經(jīng)纖維瘤,在兒童期出現(xiàn)并逐漸增多,主要分布于軀干、四肢,多呈粉紅色結(jié)節(jié)狀隆起,有時帶蒂,數(shù)目不定(圖3)。
2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀約半數(shù)患者會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,主要由中樞或周圍神經(jīng)腫瘤壓迫引起。NFⅠ型最常見的腫瘤為視神經(jīng)膠質(zhì)瘤;雙側(cè)聽神經(jīng)瘤(圖4)是NFⅡ型的主要特征,其他脊髓和周圍神經(jīng)腫瘤也不少見。在兒童患者,還可出現(xiàn)智力低下、注意力缺陷及癲癇發(fā)作等。
3.眼部癥狀裂隙燈下虹膜可見粟粒狀褐色小結(jié)節(jié),邊界清晰,即虹膜錯構(gòu)瘤,也稱Lisch結(jié)節(jié),可隨年齡增大逐漸增多,至青春期后所有患者均可見,是NFⅠ型特有表現(xiàn),視神經(jīng)膠質(zhì)瘤可致突眼和視力喪失。
4.其他骨骼系統(tǒng)常見先天性發(fā)育異常,包括先天性骨發(fā)育不全,脊柱側(cè)突、前突和后凸畸形,骨皮質(zhì)變薄,病理性骨折和脛骨假關(guān)節(jié)形成也較常見。腎上腺、肺、消化道及
縱隔等均可發(fā)生腫瘤。
NFⅠ型基因和致病生物學(xué)機(jī)制
NFⅠ型基因定位在17q11.2區(qū),由外顯子和內(nèi)含子各60個組成,編碼神經(jīng)纖維瘤素。神經(jīng)纖維瘤素的主要功能區(qū)(20~27號外顯子編碼)與哺乳動物三磷酸鳥苷活性蛋白(GAP)催化區(qū)基因產(chǎn)物有明顯的序列同源性,該區(qū)域稱為NF1GAP相關(guān)區(qū)域(GRD)。
GRD能夠激活體內(nèi)的Ras2GTPase,使ras蛋白的活性三磷酸鳥苷(GTP)結(jié)合
形式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的二磷酸鳥苷(GDP)結(jié)合形式而抑制ras循環(huán)的AMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。因此,GRD是Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性調(diào)節(jié)功能,是NF1基因抑制腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵。同時,Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)還可能另外通過mTOR通路(參與細(xì)胞分化和增殖,在另一種神經(jīng)皮膚綜合征——結(jié)節(jié)性硬化癥發(fā)病機(jī)制中占據(jù)關(guān)鍵地位)抑制腫瘤的發(fā)生。
在GRD上游,一個富半胱氨酸/絲氨酸區(qū)域(CSRD),可能參與正向調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的水平,以及調(diào)控cAMP依賴性蛋白激酶A(PKA)的信號通路而參與神經(jīng)元細(xì)胞的生長與分化調(diào)節(jié),其調(diào)節(jié)和功能異??赡軐?dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶和智能發(fā)育障礙。
NFⅠ型基因自發(fā)突變率高,有50百分之患者為新突變,是人類基因突變率最高的基因位點之一。但研究未發(fā)現(xiàn)明確的突變熱點,其基因型和表現(xiàn)型也無明顯聯(lián)系。突變貫穿整個NF1基因序列,突變包括染色體畸變、堿基置換、插入突變、缺失突變、重復(fù)突變、無義突變、錯義突變、終止突變、3’端非翻譯區(qū)突變等,突變又以外顯子21~27和11~17相對集中。
散發(fā)病例中,90百分之新突變發(fā)生在父系起源的染色體上,父源性細(xì)胞多發(fā)生堿基置換突變,母源性細(xì)胞多發(fā)生缺失。
NFⅡ型基因和致病生物學(xué)機(jī)制
NFⅡ基因定位于22q12.2區(qū),共包含17個外顯子,其中僅前15個外顯子有致病性突變,16和17外顯子為可選擇的剪切外顯子?;蚓幋a產(chǎn)物稱為merlin,由FERM區(qū)、α-螺旋區(qū)和C-末端組成,人體內(nèi)merlin包括Ⅰ和Ⅱ型2種亞型,但只有merlinⅠ型具備腫瘤抑制活性。merlin518位絲氨酸去磷酰化后形成閉合活性狀態(tài),其上游P21活化激酶(PAK)、cAMP依賴性蛋白激酶A和肌球蛋白磷酸酶1蛋白質(zhì)磷酸酶1δ,通過調(diào)控merlin的磷酸化而共同調(diào)節(jié)merlin的腫瘤抑制活性。
merlin集中位于細(xì)胞膜和細(xì)胞支架表面,可能通過間接調(diào)節(jié)細(xì)胞膜蛋白[如CD44、表皮生長因子受體(EGFR)等]、細(xì)胞黏附因子(如β連合蛋白、E鈣黏蛋白等)和細(xì)胞骨架(如βⅡ膜收縮蛋白、F-肌動蛋白等)或與細(xì)胞質(zhì)蛋白[如磷脂酰肌醇3-激酶(PIKE-L)、真核起始因子3(eiF3c)等]相互作用進(jìn)而調(diào)控下游各種絲裂致癌信號通路(如PI3K、MAPK)影響細(xì)胞增殖分化。
NFⅡ型突變大致可分生殖細(xì)胞突變和體細(xì)胞突變兩類,多數(shù)典型NFⅡ型患者是由生殖細(xì)胞NF2基因突變所致。突變包括小片段缺失或插入、等位基因丟失、無義突變、錯義突變、移碼突變、剪接突變及嵌合突變等。通常錯義突變和大片段的缺失臨床表現(xiàn)輕,而無義突變或移碼突變等則臨床表現(xiàn)較重。
目前,NF治療僅限于腫瘤手術(shù)治療和對癥治療,但隨著分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)等學(xué)科的發(fā)展,對NF的分子發(fā)病機(jī)制、基因研究將會不斷的深入,從而為遺傳咨詢、產(chǎn)前早期診斷、甚至臨床病因治療提供更大的幫助。
骨化性纖維瘤通常需要根據(jù)腫瘤大小、位置及癥狀選擇觀察隨訪、藥物治療或手術(shù)切除等處理方式。骨化性纖維瘤是一種良性骨腫瘤,可能與基因突變、骨骼發(fā)育異常等因素有關(guān),常見于頜骨或長骨,多數(shù)生長緩慢但可能壓迫周圍組織。 1、觀察隨訪 體積較小且無癥狀的骨化性纖維瘤可暫不干預(yù),通過定期影像學(xué)檢查監(jiān)測腫瘤變化。建議每6-12個月進(jìn)行一次X線或CT檢查,若腫瘤穩(wěn)定無增長可繼續(xù)觀察。日常需避免劇烈運(yùn)動或外傷,防止腫瘤區(qū)域發(fā)生病理性骨折。 2、藥物治療 對于生長活躍或伴有疼痛的腫瘤,可遵醫(yī)囑使用非甾體抗炎藥如布洛芬緩釋膠囊、塞來昔布膠囊緩解癥狀。若存在骨質(zhì)破壞風(fēng)險,可能需聯(lián)用抑制破骨細(xì)胞藥物如阿侖膦酸鈉片。用藥期間需定期復(fù)查肝腎功能及骨代謝指標(biāo)。 3、手術(shù)切除 當(dāng)腫瘤直徑超過3厘米、引起功能障礙或壓迫神經(jīng)血管時,需行腫瘤刮除術(shù)或節(jié)段性切除術(shù)。頜面部腫瘤可能需聯(lián)合頜骨重建術(shù),四肢腫瘤缺損區(qū)常植入同種異體骨或人工骨材料。術(shù)后需病理檢查確認(rèn)無惡變傾向。 4、放射治療 僅適用于無法手術(shù)的復(fù)發(fā)性或侵襲性骨化性纖維瘤,采用低劑量放療控制腫瘤進(jìn)展。需注意放療可能導(dǎo)致骨骼發(fā)育障礙或繼發(fā)肉瘤風(fēng)險,兒童患者應(yīng)嚴(yán)格評估適應(yīng)證。治療期間需配合鈣劑與維生素D預(yù)防骨質(zhì)疏松。 5、中醫(yī)調(diào)理 術(shù)后或觀察期可輔助中醫(yī)治療,選用活血化瘀類中藥如丹參酮膠囊、骨碎補(bǔ)總黃酮片促進(jìn)骨質(zhì)修復(fù)。配合針灸選取足三里、腎俞等穴位調(diào)節(jié)骨代謝。需在正規(guī)中醫(yī)院辨證施治,避免自行服用含重金屬的中成藥。 骨化性纖維瘤患者日常應(yīng)保證鈣質(zhì)和優(yōu)質(zhì)蛋白攝入,適量食用牛奶、魚類及深綠色蔬菜。避免吸煙飲酒等影響骨骼愈合的行為,規(guī)律進(jìn)行游泳、散步等低沖擊運(yùn)動。若出現(xiàn)患處突發(fā)腫脹、夜間痛醒或活動受限需立即復(fù)診,警惕腫瘤惡變或病理性骨折風(fēng)險。
皮膚纖維瘤通常表現(xiàn)為皮膚表面的硬結(jié)或結(jié)節(jié),可能伴有輕微瘙癢或壓痛。 皮膚纖維瘤是一種常見的良性皮膚腫瘤,多見于四肢伸側(cè),尤其是下肢。皮損通常為單發(fā)或多發(fā)的圓形或卵圓形硬結(jié),直徑在數(shù)毫米至1厘米之間,表面光滑或略粗糙,顏色可為正常膚色、淡紅色或棕褐色。部分患者在觸摸或摩擦?xí)r可能出現(xiàn)輕微疼痛或瘙癢感,但多數(shù)情況下無明顯自覺癥狀。皮膚纖維瘤生長緩慢,極少發(fā)生惡變,可能與局部輕微外傷、昆蟲叮咬或病毒感染等因素有關(guān)。 日常應(yīng)注意避免反復(fù)摩擦或抓撓皮損部位,若出現(xiàn)短期內(nèi)迅速增大、破潰或顏色改變等情況需及時就醫(yī)排查。
手指纖維瘤可能與遺傳因素、局部創(chuàng)傷刺激、激素水平異常等因素有關(guān)。 手指纖維瘤是一種常見的良性軟組織腫瘤,通常表現(xiàn)為手指皮下無痛性硬結(jié),質(zhì)地堅韌且邊界清晰。遺傳因素在部分患者中起重要作用,家族性纖維瘤病可導(dǎo)致多發(fā)性病變。局部反復(fù)摩擦或外傷可能刺激成纖維細(xì)胞異常增生,形成瘤體。雌激素等激素水平波動也可能促進(jìn)纖維組織過度生長,妊娠期女性發(fā)病率略高。該病極少惡變,但可能影響手指活動功能或造成外觀改變。 日常應(yīng)避免手指部位反復(fù)機(jī)械刺激,發(fā)現(xiàn)異常腫物增大或疼痛時需及時就醫(yī)評估。
神經(jīng)性纖維瘤患者可遵醫(yī)囑使用甲磺酸伊馬替尼片、鹽酸厄洛替尼片、醋酸奧曲肽注射液等藥物。 神經(jīng)性纖維瘤是一種與基因突變相關(guān)的良性腫瘤,可能與神經(jīng)纖維瘤病1型或2型有關(guān),通常表現(xiàn)為皮膚或皮下出現(xiàn)無痛性腫塊、咖啡牛奶斑等癥狀。甲磺酸伊馬替尼片通過抑制特定酪氨酸激酶活性,減緩腫瘤生長;鹽酸厄洛替尼片可阻斷表皮生長因子受體信號通路,抑制腫瘤細(xì)胞增殖;醋酸奧曲肽注射液則通過調(diào)節(jié)生長激素分泌,緩解部分癥狀。藥物治療需嚴(yán)格遵循醫(yī)生指導(dǎo),不可自行調(diào)整劑量或停藥。 日常應(yīng)注意避免劇烈運(yùn)動或外力擠壓腫瘤部位,定期復(fù)查監(jiān)測病情變化,保持均衡飲食和規(guī)律作息。
纖維瘤手術(shù)后患者一般可以適量吃牛肉,有助于術(shù)后恢復(fù)。 牛肉富含優(yōu)質(zhì)蛋白和鐵元素,能夠幫助組織修復(fù)和改善貧血狀態(tài)。術(shù)后患者胃腸功能恢復(fù)后,可選擇脂肪含量較低的牛里脊肉,采用燉煮或清蒸的烹飪方式,避免油炸或燒烤。牛肉中的血紅素鐵吸收率較高,對預(yù)防缺鐵性貧血有積極作用,其含有的鋅元素還能促進(jìn)傷口愈合。但需控制每日攝入量在100克以內(nèi),并搭配蔬菜水果保證營養(yǎng)均衡。 部分患者可能出現(xiàn)牛肉過敏或術(shù)后初期胃腸不耐受,表現(xiàn)為腹脹、腹瀉等癥狀。此時應(yīng)暫停食用并選擇魚肉、雞胸肉等更易消化的蛋白質(zhì)來源。對于合并高尿酸血癥或腎功能不全的患者,需嚴(yán)格限制牛肉攝入頻次。 術(shù)后飲食應(yīng)遵循從流質(zhì)到半流質(zhì)再到普食的過渡原則,避免辛辣刺激。恢復(fù)期保持多樣化飲食結(jié)構(gòu),定期復(fù)查觀察恢復(fù)情況。
纖維瘤可能與遺傳因素、激素水平異常、局部組織刺激等因素有關(guān),通常表現(xiàn)為皮下無痛性腫塊、質(zhì)地堅硬、活動度良好等癥狀。 纖維瘤是一種由纖維結(jié)締組織構(gòu)成的良性腫瘤,常見于皮膚、乳腺、子宮等部位。遺傳因素在纖維瘤發(fā)病中起重要作用,部分患者存在家族聚集現(xiàn)象。激素水平異常如雌激素水平升高可能刺激纖維組織過度增生,妊娠期或服用避孕藥人群發(fā)病率較高。局部組織長期受到摩擦、外傷等物理刺激也可能誘發(fā)纖維瘤形成。典型癥狀為生長緩慢的圓形或橢圓形腫塊,表面光滑且邊界清晰,按壓時可能有輕微移動感,通常不會引起疼痛或皮膚改變。 纖維瘤患者應(yīng)避免對腫塊區(qū)域反復(fù)摩擦刺激,定期觀察腫塊變化情況,必要時可通過超聲檢查監(jiān)測生長速度。
神經(jīng)纖維瘤病患者可以生孩子,但需要在孕前進(jìn)行詳細(xì)的遺傳咨詢和醫(yī)學(xué)評估。神經(jīng)纖維瘤病是一種常染色體顯性遺傳病,患者有50%的概率將疾病遺傳給下一代。建議在懷孕前進(jìn)行基因檢測,了解具體的基因突變情況,并根據(jù)醫(yī)生的建議制定生育計劃。對于已經(jīng)懷孕的患者,需定期進(jìn)行產(chǎn)前檢查,必要時可通過羊水穿刺或絨毛取樣等方法進(jìn)行產(chǎn)前診斷,以評估胎兒的健康狀況。同時,孕期需密切監(jiān)測母體健康,避免并發(fā)癥的發(fā)生。產(chǎn)后也需關(guān)注孩子的生長發(fā)育,定期進(jìn)行健康檢查,早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)可能出現(xiàn)的癥狀。
纖維瘤在B超檢查中通常表現(xiàn)為邊界清晰、形態(tài)規(guī)則的實性低回聲團(tuán)塊。 纖維瘤在B超圖像上具有較為典型的特征。多數(shù)情況下,腫塊呈圓形或橢圓形,邊緣光滑完整,與周圍組織分界清楚。內(nèi)部回聲均勻,通常為低回聲或等回聲,后方回聲可能增強(qiáng)。腫塊內(nèi)部血流信號較少,彩色多普勒超聲顯示為點狀或短棒狀血流。部分纖維瘤可能出現(xiàn)鈣化,表現(xiàn)為強(qiáng)回聲伴聲影。腫塊活動度較好,推壓時可移動。 纖維瘤的B超表現(xiàn)需與惡性腫瘤相鑒別。惡性腫瘤通常邊界不清,形態(tài)不規(guī)則,內(nèi)部回聲不均勻,血流信號豐富,可侵犯周圍組織。若B超提示腫塊有毛刺、微鈣化或血流豐富等可疑惡性征象,需進(jìn)一步行穿刺活檢或手術(shù)切除明確診斷。纖維瘤確診后可根據(jù)大小和癥狀決定是否手術(shù),較小且無癥狀者可定期復(fù)查。 日常應(yīng)注意避免對腫塊部位進(jìn)行反復(fù)摩擦或擠壓,定期復(fù)查B超觀察變化。
神經(jīng)纖維瘤病可通過手術(shù)切除、藥物治療、放射治療等方式治療。 神經(jīng)纖維瘤病可能與遺傳因素、基因突變等因素有關(guān),通常表現(xiàn)為皮膚咖啡斑、皮下腫塊等癥狀。對于體積較小且生長緩慢的神經(jīng)纖維瘤,可定期觀察無需特殊處理。若腫瘤壓迫神經(jīng)或影響外觀,可考慮手術(shù)切除。藥物治療主要針對無法手術(shù)的病例,常用藥物包括司美替尼膠囊、依維莫司片等靶向藥物。放射治療適用于部分特殊部位的腫瘤,但需謹(jǐn)慎評估放射性神經(jīng)損傷風(fēng)險。治療過程中需根據(jù)腫瘤位置、大小及患者癥狀制定個體化方案。 建議患者避免劇烈運(yùn)動防止腫瘤部位受傷,定期復(fù)查監(jiān)測病情變化。
神經(jīng)纖維瘤消失可能與中藥調(diào)理、腫瘤自然消退或診斷誤差有關(guān)。建議及時就醫(yī)復(fù)查明確病因,并遵醫(yī)囑調(diào)整治療方案。 神經(jīng)纖維瘤屬于遺傳性腫瘤疾病,部分患者可能因中藥成分抑制腫瘤生長因子而出現(xiàn)體積縮小,例如夏枯草、白花蛇舌草等具有軟堅散結(jié)作用的中藥材。少數(shù)情況下腫瘤可能因微環(huán)境變化自發(fā)消退,但概率較低。臨床也存在影像學(xué)檢查誤差導(dǎo)致假性消失的可能,需通過核磁共振等復(fù)查確認(rèn)。 日常應(yīng)避免外傷刺激瘤體,定期監(jiān)測腫瘤變化,保持低脂高纖維飲食。禁止自行服用中藥或中斷正規(guī)治療。