揭開(kāi)纖維瘤的遺傳學(xué)秘密，遺傳是研究生物的基因與變異的科學(xué)，研究基因的結(jié)構(gòu)、功能及其變異、傳遞和表達(dá)規(guī)律的學(xué)科，很多的纖維瘤患者想了解此疾病的遺傳問(wèn)題，那么今天我來(lái)揭開(kāi)纖維瘤的遺傳學(xué)秘密：

纖維瘤病(NF)又稱(chēng)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病，屬于皮膚綜合征的一種類(lèi)型，是基因缺陷使神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常，導(dǎo)致的多系統(tǒng)損害的一種常染色體顯性遺傳病。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，NF發(fā)病率約為3/10萬(wàn)~5/10萬(wàn)，患病率約為1/3000~1/3500。根據(jù)基因定位和臨床表現(xiàn)，NF可分為NFⅠ型和NFⅡ型。NFⅠ型在兒童最為常見(jiàn)，占90百分之以上，基因定位于17q11.2區(qū);NFⅡ型少見(jiàn)，基因定位于22q12.2區(qū)，兩者均屬腫瘤抑制基因，外顯率100百分之，但可不完全，故臨床表型多樣，除家族遺傳外，一半患者為散發(fā)新發(fā)基因突變所致。

目前，NF尚無(wú)有效的針對(duì)病因的治療手段，主要為遺傳咨詢(xún)和對(duì)癥治療，但隨著科學(xué)家對(duì)基因分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，實(shí)現(xiàn)基因和生物靶向治療則為最終目標(biāo)。以下就NF的臨床表現(xiàn)以及基因分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

NF的臨床表現(xiàn)

1.皮膚癥狀NF的皮膚癥狀主要有：①皮膚牛奶咖啡斑，是NFⅠ型的重要體征，出生時(shí)即存在，可逐漸增多增大，形狀不一，邊緣清晰不整，不凸出皮膚(圖1);青春期前有6個(gè)以上、直徑>5mm的皮膚牛奶咖啡斑(青春期后>15mm)具有高度診斷價(jià)值，全身和腋窩雀斑(圖2)也具有診斷意義;②皮膚神經(jīng)纖維瘤，在兒童期出現(xiàn)并逐漸增多，主要分布于軀干、四肢，多呈粉紅色結(jié)節(jié)狀隆起，有時(shí)帶蒂，數(shù)目不定(圖3)。

2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀約半數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，主要由中樞或周?chē)窠?jīng)腫瘤壓迫引起。NFⅠ型最常見(jiàn)的腫瘤為視神經(jīng)膠質(zhì)瘤;雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)瘤(圖4)是NFⅡ型的主要特征，其他脊髓和周?chē)窠?jīng)腫瘤也不少見(jiàn)。在兒童患者，還可出現(xiàn)智力低下、注意力缺陷及癲癇發(fā)作等。

3.眼部癥狀裂隙燈下虹膜可見(jiàn)粟粒狀褐色小結(jié)節(jié)，邊界清晰，即虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤，也稱(chēng)Lisch結(jié)節(jié)，可隨年齡增大逐漸增多，至青春期后所有患者均可見(jiàn)，是NFⅠ型特有表現(xiàn)，視神經(jīng)膠質(zhì)瘤可致突眼和視力喪失。

4.其他骨骼系統(tǒng)常見(jiàn)先天性發(fā)育異常，包括先天性骨發(fā)育不全，脊柱側(cè)突、前突和后凸畸形，骨皮質(zhì)變薄，病理性骨折和脛骨假關(guān)節(jié)形成也較常見(jiàn)。腎上腺、肺、消化道及

縱隔等均可發(fā)生腫瘤。

NFⅠ型基因和致病生物學(xué)機(jī)制

NFⅠ型基因定位在17q11.2區(qū)，由外顯子和內(nèi)含子各60個(gè)組成，編碼神經(jīng)纖維瘤素。神經(jīng)纖維瘤素的主要功能區(qū)(20~27號(hào)外顯子編碼)與哺乳動(dòng)物三磷酸鳥(niǎo)苷活性蛋白(GAP)催化區(qū)基因產(chǎn)物有明顯的序列同源性,該區(qū)域稱(chēng)為NF1GAP相關(guān)區(qū)域(GRD)。

GRD能夠激活體內(nèi)的Ras2GTPase，使ras蛋白的活性三磷酸鳥(niǎo)苷(GTP)結(jié)合

形式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性的二磷酸鳥(niǎo)苷(GDP)結(jié)合形式而抑制ras循環(huán)的AMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，GRD是Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性調(diào)節(jié)功能，是NF1基因抑制腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵。同時(shí)，Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)還可能另外通過(guò)mTOR通路(參與細(xì)胞分化和增殖，在另一種神經(jīng)皮膚綜合征——結(jié)節(jié)性硬化癥發(fā)病機(jī)制中占據(jù)關(guān)鍵地位)抑制腫瘤的發(fā)生。

在GRD上游，一個(gè)富半胱氨酸/絲氨酸區(qū)域(CSRD)，可能參與正向調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的水平，以及調(diào)控cAMP依賴(lài)性蛋白激酶A(PKA)的信號(hào)通路而參與神經(jīng)元細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化調(diào)節(jié)，其調(diào)節(jié)和功能異?？赡軐?dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶和智能發(fā)育障礙。

NFⅠ型基因自發(fā)突變率高，有50百分之患者為新突變,是人類(lèi)基因突變率最高的基因位點(diǎn)之一。但研究未發(fā)現(xiàn)明確的突變熱點(diǎn)，其基因型和表現(xiàn)型也無(wú)明顯聯(lián)系。突變貫穿整個(gè)NF1基因序列，突變包括染色體畸變、堿基置換、插入突變、缺失突變、重復(fù)突變、無(wú)義突變、錯(cuò)義突變、終止突變、3’端非翻譯區(qū)突變等，突變又以外顯子21～27和11～17相對(duì)集中。

散發(fā)病例中，90百分之新突變發(fā)生在父系起源的染色體上，父源性細(xì)胞多發(fā)生堿基置換突變，母源性細(xì)胞多發(fā)生缺失。

NFⅡ型基因和致病生物學(xué)機(jī)制

NFⅡ基因定位于22q12.2區(qū)，共包含17個(gè)外顯子,其中僅前15個(gè)外顯子有致病性突變，16和17外顯子為可選擇的剪切外顯子?；蚓幋a產(chǎn)物稱(chēng)為merlin，由FERM區(qū)、α-螺旋區(qū)和C-末端組成，人體內(nèi)merlin包括Ⅰ和Ⅱ型2種亞型，但只有merlinⅠ型具備腫瘤抑制活性。merlin518位絲氨酸去磷?；笮纬砷]合活性狀態(tài)，其上游P21活化激酶(PAK)、cAMP依賴(lài)性蛋白激酶A和肌球蛋白磷酸酶1蛋白質(zhì)磷酸酶1δ，通過(guò)調(diào)控merlin的磷酸化而共同調(diào)節(jié)merlin的腫瘤抑制活性。

merlin集中位于細(xì)胞膜和細(xì)胞支架表面，可能通過(guò)間接調(diào)節(jié)細(xì)胞膜蛋白[如CD44、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)等]、細(xì)胞黏附因子(如β連合蛋白、E鈣黏蛋白等)和細(xì)胞骨架(如βⅡ膜收縮蛋白、F-肌動(dòng)蛋白等)或與細(xì)胞質(zhì)蛋白[如磷脂酰肌醇3-激酶(PIKE-L)、真核起始因子3(eiF3c)等]相互作用進(jìn)而調(diào)控下游各種絲裂致癌信號(hào)通路(如PI3K、MAPK)影響細(xì)胞增殖分化。

NFⅡ型突變大致可分生殖細(xì)胞突變和體細(xì)胞突變兩類(lèi)，多數(shù)典型NFⅡ型患者是由生殖細(xì)胞NF2基因突變所致。突變包括小片段缺失或插入、等位基因丟失、無(wú)義突變、錯(cuò)義突變、移碼突變、剪接突變及嵌合突變等。通常錯(cuò)義突變和大片段的缺失臨床表現(xiàn)輕，而無(wú)義突變或移碼突變等則臨床表現(xiàn)較重。

目前，NF治療僅限于腫瘤手術(shù)治療和對(duì)癥治療，但隨著分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)等學(xué)科的發(fā)展,對(duì)NF的分子發(fā)病機(jī)制、基因研究將會(huì)不斷的深入，從而為遺傳咨詢(xún)、產(chǎn)前早期診斷、甚至臨床病因治療提供更大的幫助。