癲癇是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前多數(shù)患者的癲癇發(fā)作經(jīng)藥物治療可得到控制，但有一部分患者對(duì)抗癲癇藥物治療反應(yīng)差，癲癇發(fā)作難以控制，形成難治性癲癇，盡管有多種針對(duì)癲癇的治療方法，但抗癲癇藥物仍是治療癲癇最主要的方法，對(duì)難治性癲癇也不例外，對(duì)于難治性癲癇的治療，我們應(yīng)從以下幾方面考慮用藥。

目前的研究認(rèn)為，難治性癲癇的病因可能與多藥耐藥基因有關(guān)，多藥耐藥基因的存在使腦細(xì)胞對(duì)抗癲癇藥物產(chǎn)生耐受性，腦內(nèi)抗癲癇藥物濃度下降。因此，對(duì)于單一的抗癲癇藥物治療，適當(dāng)加大抗癲癇藥物單藥治療的劑量，可以不同程度地提高腦內(nèi)組織內(nèi)的藥物濃度，達(dá)到有效地控制癲癇Ohtsuka等應(yīng)用大劑量丙戊酸(血藥濃度超過(guò)100mg/L)治療難治性癲癇，其中32.6%病情得到控制，26%療效獲得提高。

二、聯(lián)合用藥

難治性癲癇的一線藥物是卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、巴比妥類、安定類及乙琥胺，在單一的抗癲癇藥物治療效果不滿意，無(wú)法控制發(fā)作者，臨床上常采用多藥聯(lián)合治療，尤其是對(duì)有多種發(fā)作類型的癲癇患者，聯(lián)合用藥可能取得較滿意的療效。聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)了解各種抗癲癇藥物間的相互作用，在原方案中添加藥物或從原合用方案中撤除某一種藥物都可以引起復(fù)雜的血藥濃度變化，治療過(guò)程中，應(yīng)及時(shí)注意監(jiān)測(cè)血藥濃度，如果不了解聯(lián)合用藥后血藥濃度的變化及藥物間的相互作用，不及時(shí)調(diào)整藥物的劑量，不但不會(huì)增加療效，反而會(huì)增加藥物的副作用。

1、盡量選擇少有或沒有藥物間相互作用的藥物

抗癲癇藥物的相互作用主要發(fā)生在三個(gè)環(huán)節(jié)：①吸收或排泄的干擾：苯妥英鈉和食物同時(shí)服用時(shí)血藥濃度明顯減少，因此，服藥和進(jìn)餐至少應(yīng)相隔2小時(shí)以上。②藥物在血漿蛋白結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)：丙戊酸鈉、苯妥英鈉的蛋白結(jié)合率高，可使其他藥物從蛋白結(jié)合部位替換出來(lái)，使這些藥物在血中游離濃度增加，導(dǎo)致藥理作用或不良反應(yīng)增加。③藥物間的代謝抑制和代謝誘導(dǎo)：如乙琥胺能抑制苯妥英鈉代謝。苯妥英鈉、苯巴比妥、撲癇酮等為肝酶誘導(dǎo)劑，可促進(jìn)與其合用藥物的代謝，降低合用藥物的血藥濃度，但這些抗癲癇藥物無(wú)自身誘導(dǎo)作用，對(duì)自身的血藥濃度無(wú)明顯影響。而卡馬西平也是肝酶誘導(dǎo)劑，同時(shí)有自身誘導(dǎo)作用，長(zhǎng)期使用不僅可導(dǎo)致與其合用藥物血濃度的下降，也可使卡馬西平本身的血藥濃度降低。丙戊酸鈉為肝酶抑制劑，與其他抗癲癇藥物合用時(shí)可增加合用藥物的血藥濃度。

2、以藥理學(xué)為依據(jù)，盡量不選擇作用機(jī)制相同的藥物

抗癲癇藥物可通過(guò)結(jié)合、滅活受體的不同離子通道而發(fā)揮抗癇作用。如，苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉、撲癇酮、拉莫三嗪可結(jié)合、滅活鈉離子通道;安定類和苯巴比妥能改變對(duì)GABA敏感的氯離子通道;乙琥胺和丙戊酸鈉改變丘腦神經(jīng)元T型鈣通道。如果選擇作用機(jī)制相同的藥物，有時(shí)不但不會(huì)增加其療效，有時(shí)還會(huì)增加其副作用。

3、同時(shí)要針對(duì)發(fā)作類型選藥，明確不良反應(yīng)，及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，注意調(diào)整劑量。

目前認(rèn)為抗癲癇藥的有效聯(lián)合為：①卡馬西平(苯妥英鈉)+丙戊酸鈉;②卡馬西平(苯妥英鈉、丙戊酸鈉)+苯巴比妥;③卡馬西平(苯妥英鈉、丙戊酸鈉)+非氨脂(或加巴噴丁、拉莫三嗪、氨已烯酸)。

三、新型抗癲癇藥物的應(yīng)用

目前國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用的抗癲癇新藥主要用于難治性癲癇，人們從癲癇機(jī)制方面來(lái)定向設(shè)計(jì)和篩選新型抗癲癇藥物，主要通過(guò)以下三個(gè)途徑：①增強(qiáng)γ—氨基丁酸及其受體的功能，加強(qiáng)中樞抑制功能;②降低中樞興奮性氨基酸及其受體的功能，降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性;③作用于離子通道。新型抗癲癇藥物主要有加巴噴丁(Gabapentin,GBP)、拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)、氨已烯酸(Vigabatrin,VGB)、非氨脂(Felbamate,FBM)、奧卡西平(Oxcarbazepine，OCBZ)、托吡酯(Topiramate,TMP)等。

四、非抗癲癇藥的輔助治療

1、鈣離子拮抗劑

有研究顯示，在癲癇發(fā)作時(shí)，細(xì)胞外鈣離子立即降低，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，同時(shí)神經(jīng)遞質(zhì)釋放也增加，從而提示癲癇發(fā)作中，鈣離子起著相當(dāng)重要的作用。目前使用的鈣離子拮抗劑主要是可以通過(guò)血腦屏障的尼莫地平和氟桂利嗪。主要作用機(jī)制是阻斷L、T型鈣離子通道，阻滯鈣離子內(nèi)流。

2、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及糖皮質(zhì)激素

作用機(jī)制不清楚，外源性ACTH可能通過(guò)抑制下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌而發(fā)揮作用。新近研究認(rèn)為ACTH作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可直接作用于GABA受體和苯二氮卓類受體，或作為一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，調(diào)節(jié)神經(jīng)類固醇和腺嘌呤生成，對(duì)GABA間接發(fā)揮作用，從而起到抗癲癇作用。ACTH與強(qiáng)地松的作用相當(dāng)，ACTH推薦劑量為20IU/d，肌肉或靜脈滴注，2周后評(píng)價(jià)療效，如果完全控制，則換強(qiáng)地松2mg/(Kg.d)，連續(xù)2周，如果ACTH無(wú)反應(yīng)，可加量至30~40IU/d，再用4周，如果再不能控制，則換強(qiáng)地松4周，總療程3~4個(gè)月。激素治療對(duì)70%嬰兒

3、丙種球蛋白

小兒難治性癲癇患兒血清中免疫球蛋白低于正常，并伴有IgG亞類缺陷，提示難治性癲癇可能與患者體內(nèi)自身免疫功能異常有關(guān)。丙種球蛋白含有IgG，同時(shí)具備免疫增強(qiáng)及免疫抑制兩方面的作用，其真正的作用機(jī)理并不清楚，推測(cè)免疫球蛋白于神經(jīng)組織結(jié)合后起到穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用，但也不排除免疫球蛋白增強(qiáng)抗癲癇藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。Lennox—Gastaut綜合征應(yīng)用大劑量的免疫球蛋白有一定效果。靜脈注射人血丙種球蛋白總量為800~2500mg/Kg，分50~60天。但也有學(xué)者認(rèn)為丙種球蛋白治療難治性癲癇沒有肯定的療效。

4、促甲狀腺素釋放激素

曾試用于難治性癲癇，有50%有效，但由于藥源和價(jià)格問(wèn)題，目前難以廣泛研究。但有學(xué)者認(rèn)為療效不肯定。

5、別嘌呤醇：

抑制次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，次黃嘌呤可能是安定類受體的內(nèi)源性結(jié)合物，故有一定抗驚厥作用。開始劑量為3~10mg/(Kg.d)，最大劑量為15mg/(Kg.d)。

難治性癲癇病因復(fù)雜，診斷錯(cuò)誤、選藥不當(dāng)、用藥劑量不足、患者依從性差等都可能導(dǎo)致難治性癲癇，因此一定要診斷明確，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行合理的用藥治療，如用藥治療效果不佳，盡早選擇其他合適的治療方式。