肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是影響病人療效和獲得長期生存的關(guān)鍵之一,是當前肝癌研究的熱點。如何在腫瘤轉(zhuǎn)移之前防測肝癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生和在臨床微轉(zhuǎn)移灶剛萌芽時,就能作出早期診斷。同時尋找更有效的預(yù)防轉(zhuǎn)移發(fā)生和治療微小轉(zhuǎn)移灶的方法是目前臨床亟待解決的課題。近年,國內(nèi)外對此作了較多研究,簡述如下。
一、復(fù)發(fā)率與影響因素
影響復(fù)發(fā)的因素:
TNM分期:瘤體大小,無完整包膜,有衛(wèi)星結(jié)節(jié),侵犯肝內(nèi)血管。
肝硬化程度:r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(r-GDT)
肝炎活動期(大三陽)
肝內(nèi)微小灶轉(zhuǎn)移
門靜脈癌栓,AFp不降,肝切緣不夠
術(shù)后治療:隨診得不到保征
二、轉(zhuǎn)移動物模型和細胞株
研究肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,首先要有動物人肝癌轉(zhuǎn)移模型和細胞株。我所經(jīng)過多年努力,在國內(nèi)外首先建立了裸鼠人肝癌轉(zhuǎn)移模型已傳70余代,仍保持轉(zhuǎn)移特性。同時也首先建立了人肝癌高轉(zhuǎn)移潛能細胞株,已傳70余代,為研究肝癌轉(zhuǎn)移提供了寶貴模型。
三、亞臨床復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的診治
肝癌切除術(shù)后亞臨床復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)途徑及治療原則與亞臨床肝癌基本相似。術(shù)后定期、長期隨訪極為重要。通常術(shù)后2年內(nèi)每隔2~3個月復(fù)查一次,以后每隔3~6個月復(fù)查一次,復(fù)查主要包括AFp,B超,X線胸片,必要時做CT,MRI等。再手術(shù)是主要治療方法。有研究肝癌復(fù)發(fā)再切除(202例)后5年生存率為35.4%,如從第一次術(shù)后算起5年生存率為56.0%。孤立性肺轉(zhuǎn)移癌手術(shù)切除(8例)后平均生存10年5個月(8個月至19年6個月),如從第一次肝癌切除后算起則平均生存13年2個月(1年4個月至23年9個月)。其中有3例肺轉(zhuǎn)移者至今仍存活分別為23年9個月、23年5個月、23年4個月。因此,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移癌再切除對進一步提高肝癌療效起重要作用。
四、預(yù)測指標
如能找到一個較敏感的標志物,在腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之前就能預(yù)測轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的發(fā)生,在臨床實踐中有重大意義。近年來,有專家從病理水平、細胞水平和分子水平,在血清中和切除標本中研究、尋找標志物。初步發(fā)現(xiàn),有些癌基因、生長因子和其他因子與肝癌侵襲性呈正相關(guān):p16(CDKN2)突變,p53,p21,H-ras,c-erbB-2,mdm2,轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)α、表皮生長因子(EGF)受體、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體(KDR)mRNA、纖溶酶原激活物抑制劑(pAI-1)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin)等;有些則呈負相關(guān):nm23-HI基因、Kai-1基因、TIMp-2等。有些細胞外基質(zhì)與肝癌侵襲性呈正相關(guān):基質(zhì)金屬蛋白酶(MMp-2)、細胞間粘附分子-1(ICAM-1);而有些則呈負相關(guān):如上皮鈣粘蛋白(E-cadherin)、整合素α5(integrinα5)。有專家在國際上首次以裸鼠人肝癌轉(zhuǎn)移模型為材料,觀察血清細胞間粘附分子-1與肝癌的生長、轉(zhuǎn)移到晚期整個發(fā)展進程的動態(tài)變化,發(fā)現(xiàn)細胞間粘附分子-1在肝癌轉(zhuǎn)移發(fā)生前一直維持在較低的水平,轉(zhuǎn)移發(fā)生后突然升高兩倍多,并在以后維持在較高水平,從而提示細胞間粘附分子-1是可較敏感地反映肝癌早期轉(zhuǎn)移發(fā)生的標記物。上述結(jié)果為臨床研究肝癌侵襲轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標提供了實驗依據(jù)。
肝臟密度減低不一定是肝癌,可能與脂肪肝、肝囊腫、肝血管瘤等多種疾病有關(guān)。 肝臟密度減低在影像學檢查中較為常見,通常提示肝臟組織存在異常改變。脂肪肝是最常見的病因,由于肝細胞內(nèi)脂肪沉積導(dǎo)致密度降低,多見于肥胖、酗酒或代謝綜合征患者。肝囊腫表現(xiàn)為邊界清晰的低密度影,多為先天性或退行性改變。肝血管瘤作為良性腫瘤,也可呈現(xiàn)密度減低區(qū)域,但增強掃描可見特征性填充表現(xiàn)。肝癌雖然會導(dǎo)致局部密度異常,但通常伴隨占位效應(yīng)、邊界模糊等特征,需結(jié)合甲胎蛋白等腫瘤標志物綜合判斷。 建議出現(xiàn)肝臟密度減低時完善增強CT或核磁共振檢查,日常需避免飲酒、控制體重并定期復(fù)查肝功能。
非酒精性脂肪肝可能轉(zhuǎn)化為肝癌,但概率較低。 非酒精性脂肪肝發(fā)展為肝癌通常需要經(jīng)歷肝纖維化、肝硬化等階段。長期肝臟炎癥和纖維化可能增加癌變風險,尤其是合并代謝綜合征、糖尿病或肥胖的患者。肝臟持續(xù)損傷會導(dǎo)致肝細胞異常增生,少數(shù)情況下可能進展為肝細胞癌。多數(shù)患者通過早期干預(yù)可有效阻斷疾病進展,僅極少數(shù)未控制病情的患者可能最終發(fā)展為肝癌。 存在胰島素抵抗、遺傳易感性或合并病毒性肝炎的患者癌變風險相對較高。這類人群可能出現(xiàn)肝臟功能持續(xù)惡化,伴隨轉(zhuǎn)氨酶長期升高、肝臟硬度增加等表現(xiàn)。若未及時治療,肝細胞在反復(fù)損傷修復(fù)過程中可能發(fā)生基因突變,進而導(dǎo)致惡性腫瘤形成。 建議患者定期監(jiān)測肝功能,控制體重并改善代謝異常,出現(xiàn)持續(xù)肝區(qū)疼痛或不明原因消瘦應(yīng)及時就醫(yī)。
肝硬化晚期不是肝癌,但可能增加肝癌的發(fā)生概率。 肝硬化晚期是肝臟長期受損后形成的終末期病變,主要表現(xiàn)為肝組織廣泛纖維化和假小葉形成。肝癌則是肝細胞或膽管細胞發(fā)生惡性增殖的腫瘤性疾病。兩者在病因上存在關(guān)聯(lián),慢性乙肝病毒感染、長期酒精性肝損傷等既是肝硬化的常見誘因,也是肝癌的高危因素。肝硬化患者可能出現(xiàn)腹水、黃疸、凝血功能障礙等癥狀,肝癌則可能伴隨體重驟降、肝區(qū)劇痛、腹部包塊等表現(xiàn)。 肝硬化晚期患者需定期進行甲胎蛋白檢測和肝臟超聲篩查,有助于早期發(fā)現(xiàn)肝癌。日常應(yīng)嚴格戒酒,避免進食霉變食物,適量補充優(yōu)質(zhì)蛋白但限制動物內(nèi)臟攝入。出現(xiàn)不明原因消瘦或肝區(qū)疼痛時須及時就醫(yī)。
肝內(nèi)膽管結(jié)石一般不會直接引發(fā)肝癌,但長期未治療可能增加肝癌風險。肝內(nèi)膽管結(jié)石是膽管系統(tǒng)內(nèi)的結(jié)石形成,通常與膽道感染、膽汁淤積等因素有關(guān)。 肝內(nèi)膽管結(jié)石若未及時處理,可能導(dǎo)致慢性膽管炎、膽汁性肝硬化等并發(fā)癥。這些病變可能進一步誘發(fā)膽管細胞異常增生,但發(fā)展為肝癌的概率較低。多數(shù)患者通過早期干預(yù)可有效控制病情,如藥物排石、內(nèi)鏡取石或手術(shù)切除病灶。 極少數(shù)情況下,長期反復(fù)炎癥刺激可能導(dǎo)致膽管上皮細胞惡變,形成膽管細胞癌。此類情況多見于結(jié)石合并原發(fā)性硬化性膽管炎、肝吸蟲病等高風險因素的患者。 建議肝內(nèi)膽管結(jié)石患者定期復(fù)查肝膽超聲或CT,避免高脂飲食,出現(xiàn)腹痛、黃疸等癥狀時及時就醫(yī)。
舌頭出血通常不是肝癌的征兆,可能與口腔局部損傷、維生素缺乏、血液疾病等因素有關(guān)。肝癌早期多表現(xiàn)為右上腹隱痛、乏力、消瘦等癥狀,罕見直接引起舌頭出血。若伴隨皮膚瘀斑、牙齦出血等全身癥狀,需警惕凝血功能障礙或血液系統(tǒng)疾病。 1、口腔局部損傷 舌頭被咬傷、燙傷或尖銳食物劃傷是出血的常見原因。進食過硬食物或佩戴不合適的義齒可能導(dǎo)致黏膜破損,表現(xiàn)為突發(fā)性出血伴刺痛感。可通過含漱生理鹽水促進愈合,避免進食刺激性食物。若傷口較深或持續(xù)出血,需就醫(yī)排除血管損傷。 2、維生素C缺乏 長期維生素C攝入不足會導(dǎo)致毛細血管脆性增加,可能引發(fā)舌面點狀出血或牙齦滲血。常伴隨皮膚干燥、傷口愈合緩慢等癥狀。建議增加新鮮蔬菜水果攝入,如西藍花、獼猴桃等。嚴重缺乏時需遵醫(yī)囑補充維生素C片。 3、血小板減少 免疫性血小板減少癥等血液疾病會使凝血功能異常,表現(xiàn)為舌頭自發(fā)性出血點或皮膚瘀斑。可能與病毒感染、藥物副作用有關(guān)。需通過血常規(guī)檢查確診,急性發(fā)作期需使用重組人血小板生成素注射液等藥物治療。 4、肝硬化并發(fā)癥 晚期肝硬化患者因肝功能衰竭導(dǎo)致凝血因子合成障礙,可能出現(xiàn)舌頭黏膜出血。通常伴有黃疸、腹水等典型癥狀。需通過肝彈檢測、凝血功能檢查評估病情,必要時輸注新鮮冰凍血漿改善凝血功能。 5、遺傳性出血疾病 血友病等遺傳性凝血障礙疾病可能在輕微外傷后引發(fā)舌頭持續(xù)出血。多有家族史或幼年起病特征,關(guān)節(jié)血腫是典型表現(xiàn)。確診需進行凝血因子活性檢測,急性出血時需靜脈輸注凝血因子濃縮劑。 日常應(yīng)注意保持口腔衛(wèi)生,使用軟毛牙刷清潔舌面,避免食用過熱或尖銳食物。若舌頭出血反復(fù)發(fā)作或伴隨其他異常癥狀,建議盡早就診血液科或消化內(nèi)科,完善血常規(guī)、凝血功能、肝臟超聲等檢查。肝癌篩查需結(jié)合甲胎蛋白檢測和影像學檢查,單純舌頭出血無需過度恐慌。
肝癌的靶向治療是指通過特異性抑制腫瘤生長關(guān)鍵分子的藥物精準殺滅癌細胞的方法,主要適用于中晚期肝癌患者。靶向治療藥物主要有索拉非尼片、侖伐替尼膠囊、瑞戈非尼片、阿帕替尼片、貝伐珠單抗注射液等,需嚴格遵醫(yī)囑下使用。 1、索拉非尼片 索拉非尼片是一種多激酶抑制劑,通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板衍生生長因子受體抑制腫瘤血管生成。適用于無法手術(shù)的晚期肝細胞癌患者,常見不良反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng)和腹瀉。用藥期間需定期監(jiān)測肝功能與血壓。 2、侖伐替尼膠囊 侖伐替尼膠囊可選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體家族,顯著延長肝癌患者無進展生存期。對甲胎蛋白水平較高的患者效果更顯著,可能引起高血壓和蛋白尿。治療期間需要配合影像學評估療效。 3、瑞戈非尼片 瑞戈非尼片作為二線靶向藥物,用于索拉非尼治療失敗后的進展期肝癌。其作用機制涉及抑制腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞活化,可能引發(fā)疲勞和食欲下降。用藥后需關(guān)注心電圖變化。 4、阿帕替尼片 阿帕替尼片是我國自主研發(fā)的小分子抗血管生成藥物,能有效抑制肝癌細胞增殖遷移。常見副作用有口腔潰瘍和聲音嘶啞,重度肝功能不全患者慎用。治療期間應(yīng)避免與柚子類水果同服。 5、貝伐珠單抗注射液 貝伐珠單抗注射液通過中和血管內(nèi)皮生長因子抑制腫瘤血供,常與免疫治療聯(lián)用。可能增加出血風險和傷口愈合延遲,近期有消化道出血史者禁用。需配合定期尿常規(guī)檢查。 肝癌靶向治療期間應(yīng)保持低脂高蛋白飲食,適量補充維生素B族和維生素D。避免腌制及霉變食物,控制每日鹽分攝入。根據(jù)體力狀況進行散步等低強度運動,每周3-5次,每次20-30分鐘。嚴格遵醫(yī)囑定期復(fù)查增強CT或核磁共振,監(jiān)測藥物不良反應(yīng)并及時調(diào)整治療方案。保持規(guī)律作息與積極心態(tài)有助于提升治療效果。
肝癌血小板低可能與骨髓抑制、脾功能亢進、凝血功能障礙、腫瘤消耗、治療副作用等因素有關(guān),通常表現(xiàn)為皮膚瘀斑、鼻出血、牙齦出血等癥狀。可通過輸血治療、藥物治療、手術(shù)治療、營養(yǎng)支持、中醫(yī)調(diào)理等方式改善。 1、骨髓抑制 肝癌可能通過分泌異常細胞因子抑制骨髓造血功能,導(dǎo)致血小板生成減少?;颊呖赡艹霈F(xiàn)乏力、面色蒼白等貧血癥狀。治療需遵醫(yī)囑使用重組人血小板生成素注射液、氨肽素片等藥物刺激血小板生成,同時配合高蛋白飲食輔助改善。 2、脾功能亢進 肝癌合并肝硬化時易引發(fā)脾臟腫大,過度破壞血細胞。患者常見左上腹包塊、腹脹等表現(xiàn)。臨床可能采用部分脾動脈栓塞術(shù)或口服硫唑嘌呤片控制病情,嚴重時需考慮脾切除手術(shù)。 3、凝血功能障礙 肝癌會導(dǎo)致肝臟合成凝血因子能力下降,繼發(fā)出血傾向。除血小板減少外,患者可能出現(xiàn)嘔血、黑便等癥狀。治療需靜脈輸注凝血酶原復(fù)合物,配合維生素K1注射液改善凝血功能。 4、腫瘤消耗 晚期肝癌大量消耗機體營養(yǎng)資源,影響血小板生成原料吸收?;颊叨喟殡S消瘦、水腫等惡病質(zhì)表現(xiàn)。需通過腸內(nèi)營養(yǎng)粉劑補充營養(yǎng),必要時輸注人血白蛋白維持血漿滲透壓。 5、治療副作用 放化療會暫時抑制骨髓造血功能,通常在治療后1-2周出現(xiàn)血小板低谷?;颊咧委熎陂g需定期監(jiān)測血常規(guī),必要時使用注射用重組人白介素-11提升血小板,避免磕碰外傷。 肝癌患者出現(xiàn)血小板降低時應(yīng)臥床休息,避免劇烈運動和外傷。飲食選擇軟爛易消化的食物如魚肉粥、蒸蛋等,避免堅硬帶刺食材。保持口腔清潔使用軟毛牙刷,鼻出血時可局部冷敷。定期復(fù)查血常規(guī)和肝功能,嚴格遵醫(yī)囑調(diào)整治療方案,禁止自行服用抗凝藥物。若出現(xiàn)持續(xù)頭痛、嘔血等嚴重出血表現(xiàn)需立即就醫(yī)。
肝癌漲肚子疼可通過調(diào)整飲食、熱敷止痛、藥物治療、介入治療、手術(shù)治療等方式緩解。肝癌漲肚子疼可能與腫瘤壓迫、腹水、肝功能異常、門靜脈高壓、癌性疼痛等因素有關(guān)。 1、調(diào)整飲食 肝癌患者出現(xiàn)漲肚子疼時,應(yīng)選擇清淡易消化的食物,如米粥、面條、蒸蛋等,避免高脂肪、高鹽、辛辣刺激性食物。少量多餐有助于減輕胃腸負擔,減少腹脹感。適當補充優(yōu)質(zhì)蛋白如魚肉、雞胸肉,但需控制總量避免加重肝臟代謝負擔。每日飲水量控制在1000-1500毫升,避免過量飲水導(dǎo)致腹水加重。 2、熱敷止痛 對于輕度漲肚子疼,可用40℃左右的熱水袋敷于腹部,每次15-20分鐘,每日2-3次。熱敷能促進局部血液循環(huán),緩解腸道痙攣引起的疼痛。操作時需避開腫瘤直接壓迫區(qū)域,避免溫度過高導(dǎo)致皮膚燙傷。若疼痛加重或出現(xiàn)皮膚發(fā)紅應(yīng)立即停止。 3、藥物治療 肝癌漲肚子疼可遵醫(yī)囑使用鹽酸曲馬多緩釋片、芬太尼透皮貼劑等鎮(zhèn)痛藥物控制癌痛。腹水明顯者可配合呋塞米片、螺內(nèi)酯片等利尿劑。腹脹嚴重時可用二甲硅油片減輕胃腸脹氣。所有藥物均需在醫(yī)生指導(dǎo)下使用,不可自行調(diào)整劑量。 4、介入治療 對于腫瘤壓迫引起的漲肚子疼,可考慮肝動脈化療栓塞術(shù)控制腫瘤進展。大量腹水患者可行腹腔穿刺引流術(shù)緩解癥狀,同時腹腔內(nèi)注射順鉑注射液等抗癌藥物。門靜脈高壓患者可能需經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)降低壓力。 5、手術(shù)治療 肝功能代償良好的局限性肝癌患者,評估后可選擇肝部分切除術(shù)或肝移植術(shù)。手術(shù)能直接去除病灶,緩解腫瘤壓迫癥狀。但晚期肝癌患者多已失去手術(shù)機會,需綜合評估心肺功能、凝血功能等指標。 肝癌患者出現(xiàn)漲肚子疼時應(yīng)嚴格禁酒,每日監(jiān)測體重和腹圍變化。保持適度活動如床邊站立、緩慢行走,避免長時間臥床導(dǎo)致腸蠕動減弱。定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腹部超聲等指標。疼痛評分超過4分或出現(xiàn)嘔血、黑便等消化道出血癥狀時需立即就醫(yī)。家屬應(yīng)協(xié)助記錄每日出入量、疼痛發(fā)作時間和特點,為醫(yī)生調(diào)整治療方案提供依據(jù)。
急性肝炎與肝癌可通過癥狀特點、病程進展及醫(yī)學檢查進行區(qū)分。急性肝炎多為短期肝臟炎癥反應(yīng),肝癌則是肝臟惡性腫瘤。主要鑒別依據(jù)包括病程長短、實驗室檢查結(jié)果、影像學特征等。 1. 癥狀差異 急性肝炎常見乏力、食欲減退、惡心嘔吐、黃疸等癥狀,起病急驟但多數(shù)可自愈。肝癌早期可能無癥狀,進展后出現(xiàn)右上腹持續(xù)疼痛、體重驟降、腹水等表現(xiàn),黃疸多為進行性加重。急性肝炎的黃疸通常伴隨尿色加深和陶土樣便,肝癌黃疸可能伴隨皮膚瘙癢。 2. 病程特點 急性肝炎病程通常在1-3個月內(nèi)恢復(fù),肝功能指標隨治療逐漸改善。肝癌呈漸進性發(fā)展,癥狀持續(xù)存在或加重,可能出現(xiàn)肝區(qū)腫塊、肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病體征。急性肝炎發(fā)熱多為低熱且短期消退,肝癌發(fā)熱可能為腫瘤熱或合并感染。 3. 實驗室檢查 急性肝炎可見轉(zhuǎn)氨酶顯著升高,膽紅素水平中度增高,肝炎病毒標志物陽性。肝癌患者甲胎蛋白可能異常升高,伴有肝功能持續(xù)異常,可能出現(xiàn)凝血功能障礙。急性肝炎的白蛋白水平多正常,肝癌可能出現(xiàn)低蛋白血癥。 4. 影像學特征 超聲檢查中急性肝炎表現(xiàn)為肝臟彌漫性增大,回聲均勻。肝癌可見肝臟占位性病變,CT或MRI顯示動脈期強化、靜脈期快速消退的典型表現(xiàn)。急性肝炎的肝包膜光滑,肝癌可能出現(xiàn)肝表面結(jié)節(jié)狀改變或門靜脈癌栓。 5. 病理診斷 肝穿刺活檢是金標準,急性肝炎可見肝細胞水腫、點狀壞死和炎細胞浸潤。肝癌病理可見異型肝細胞呈巢狀排列,核分裂象多見,免疫組化檢查有助鑒別。急性肝炎的纖維化程度輕,肝癌常伴有肝硬化背景。 出現(xiàn)疑似癥狀應(yīng)及時就醫(yī)檢查,避免飲酒和濫用藥物,保持規(guī)律作息。建議肝炎患者定期復(fù)查肝功能,高危人群每半年進行肝臟超聲和甲胎蛋白篩查。飲食以低脂高蛋白為主,適量補充維生素,避免進食霉變食物。適度運動增強體質(zhì),但肝功能異常時需避免劇烈活動。保持情緒穩(wěn)定有助于肝臟負擔減輕。
肝癌導(dǎo)致血糖升高可能與腫瘤消耗、肝功能異常、胰島素抵抗等因素有關(guān)。 肝癌患者由于腫瘤快速生長,會大量消耗體內(nèi)的葡萄糖和蛋白質(zhì),導(dǎo)致機體處于高代謝狀態(tài),這種異常消耗可能引起血糖波動。肝功能受損會影響糖原合成與分解,肝臟無法正常調(diào)節(jié)血糖水平,可能出現(xiàn)餐后血糖升高現(xiàn)象。部分肝癌患者會出現(xiàn)胰島素抵抗,腫瘤分泌的某些物質(zhì)可能干擾胰島素信號傳導(dǎo),導(dǎo)致血糖調(diào)節(jié)異常。 肝癌合并血糖升高時,建議在醫(yī)生指導(dǎo)下進行血糖監(jiān)測,可遵醫(yī)囑使用鹽酸二甲雙胍片、阿卡波糖片、格列美脲片等降糖藥物。日常需保持規(guī)律飲食,適當控制碳水化合物攝入量,避免高糖食物。