早在1941年，Huggins和Hodges發(fā)現(xiàn)了手術(shù)去勢(shì)(手術(shù)切掉雙側(cè)睪丸，消除睪酮來源)和雌激素可延緩轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進(jìn)展，并首次證實(shí)了前列腺癌對(duì)雄激素去除的反應(yīng)性。前列腺細(xì)胞在無雄激素刺激的狀況下將會(huì)發(fā)生凋亡。任何抑制雄激素活性的治療均可被稱為雄激素去除治療。

原因

前列腺癌的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)。前列腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是1，如果家族中沒有前列腺癌，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是8。遺傳性前列腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為5，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為35至45。此外，前列腺癌的發(fā)病率與性生活、飲食習(xí)慣有關(guān)。性生活活躍的男性患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。高脂肪飲食也與發(fā)病率有關(guān)。此外，前列腺癌的發(fā)病率可能與種族、地區(qū)和宗教有關(guān)。

臨床表現(xiàn)

前列腺癌的早期通常無癥狀。隨著腫瘤的發(fā)展，前列腺癌的癥狀可歸納為兩類壓縮的癥狀

前列腺尿道壓力逐漸增大可引起進(jìn)行性排尿困難，表現(xiàn)為尿線細(xì)、范圍短、尿流緩慢、尿流中斷、尿后滴漏、尿量不足、尿量費(fèi)力，此外，還有尿頻、尿急、夜間尿量增多，甚至尿失禁。腫瘤壓迫直腸會(huì)引起排便困難或腸梗阻，也會(huì)壓迫輸精管引起射精不足，壓迫神經(jīng)引起會(huì)陰部疼痛，可放射到坐骨神經(jīng)。

轉(zhuǎn)移性癥狀

前列腺癌可侵犯膀胱、精囊、血管和神經(jīng)束，引起血尿、血精、陽(yáng)痿盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可引起雙下肢水腫。前列腺癌常易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，引起骨痛或病理性骨折、截癱。前列腺癌也能侵入骨髓，引起貧血或全血圖像下降。

診斷

前列腺癌的臨床診斷主要依靠直腸指診、血清PSA、經(jīng)直腸前列腺超聲及盆腔MRI檢查，CT對(duì)早期前列腺癌診斷的敏感性低于MRI。由于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移率高，放射性核素骨掃描往往在治療決定之前進(jìn)行。前列腺癌是通過前列腺活檢診斷的。

前列腺癌的惡性程度可以通過組織學(xué)分級(jí)來評(píng)估，其中最常用的是Gleason評(píng)分系統(tǒng)。前列腺癌的惡性程度根據(jù)前列腺癌組織中原發(fā)和繼發(fā)結(jié)構(gòu)區(qū)得分之和分為2-10分，其中1+1=最佳2分，5+5=最差10分。

雄激素去除主要通過以下策略：①抑制睪酮分泌：手術(shù)去勢(shì)或藥物去勢(shì)(黃體生成素釋放激素類似物，LHRH-A);②阻斷雄激素與受體結(jié)合：應(yīng)用抗雄激素藥物競(jìng)爭(zhēng)性阻斷雄激素與前列腺細(xì)胞上雄激素受體的結(jié)合。其他策略包括抑制腎上腺來源雄激素的合成，以及抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮等。最近新開發(fā)和應(yīng)用的雄激素生物合成抑制劑醋酸阿比特龍又為內(nèi)分泌治療增添了新的藥物和治療方法。

目前臨床內(nèi)分泌治療的方案主要包括：①單純?nèi)?shì)(手術(shù)或藥物去勢(shì)Castration);②單一抗雄激素治療(AAM);③雄激素生物合成抑制劑;④最大限度雄激素阻斷(MAB);⑤根治性治療前新輔助內(nèi)分泌治療(NHT);⑥間歇內(nèi)分泌治療(IHT或IAD);⑦根治性治療后輔助內(nèi)分泌治療(AHT)。

1.內(nèi)分泌治療適應(yīng)證：

(1)轉(zhuǎn)移前列腺癌，包括N1和M1期(去勢(shì)、最大限度雄激素阻斷)。

(2)局限早期前列腺癌或局部進(jìn)展前列腺癌，無法行根治性前列腺切除術(shù)或放射治療(去勢(shì)、最大限度雄激素阻斷、間歇內(nèi)分泌治療)。

(3)根治性前列腺切除術(shù)或根治性放療前的新輔助內(nèi)分泌治療(去勢(shì)、最大限度雄激素阻斷)。

(4)配合放射治療的輔助內(nèi)分泌治療(去勢(shì)、最大限度雄激素阻斷)。

(5)治愈性治療后局部復(fù)發(fā)，但無法再行局部治療(去勢(shì)、最大限度雄激素阻斷、間歇內(nèi)分泌治療)。

(6)治愈性治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(去勢(shì)、最大限度雄激素阻斷、間歇內(nèi)分泌治療)。

(7)去勢(shì)抵抗期的雄激素持續(xù)抑制(去勢(shì)，雄激素生物合成抑制劑)。(備注：大部分前列腺癌對(duì)去勢(shì)治療敏感，但隨著內(nèi)分泌治療時(shí)間的延長(zhǎng)，前列腺癌會(huì)對(duì)去勢(shì)治療變得不敏感，稱為去勢(shì)抵抗，這時(shí)需要對(duì)雄激素進(jìn)行持續(xù)抑制來進(jìn)行治療)

2.內(nèi)分泌治療方法：

①去勢(shì)治療(castration)

1)手術(shù)去勢(shì)：手術(shù)去勢(shì)，切除雙側(cè)睪丸可使睪酮迅速且持續(xù)下降至極低水平(去勢(shì)水平)。主要的不良反應(yīng)是對(duì)患者的心理影響，因此建議有條件的應(yīng)該首先考慮藥物去勢(shì)。

2)藥物去勢(shì)：黃體生成素釋放激素類似物(LHRH-a)是人工合成的黃體生成素釋放激素，已上市的制品有：亮丙瑞林(leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)。緩釋劑型為1、2、3或6個(gè)月注射一次。在注射LHRH-a后，睪酮水平逐漸升高，在1周時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)(睪酮一過性升高)，然后逐漸下降，至3~4周時(shí)可達(dá)到去勢(shì)水平，但有10％的LHRH-a治療患者睪酮不能達(dá)到去勢(shì)水平。LHRH-a已成為雄激素去除的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一。

由于初次注射LHRH-a時(shí)有睪酮一過性升高，故應(yīng)在注射前2周或當(dāng)日開始，給予抗雄激素藥物至注射后2周，以對(duì)抗睪酮一過性升高所導(dǎo)致的病情加劇(flare-up)。對(duì)于已有骨轉(zhuǎn)移脊髓壓迫的患者，應(yīng)慎用LHRH-a，可選擇迅速降低睪酮水平的手術(shù)去勢(shì)。

3)雌激素：雌激素作用于前列腺的機(jī)制包括：抑制LHRH的分泌，抑制雄激素活性，直接抑制睪丸Leydig細(xì)胞功能，以及對(duì)前列腺細(xì)胞的直接毒性。最常見的雌激素是己烯雌酚，可以達(dá)到與去勢(shì)相同的效果，但心血管方面的不良反應(yīng)發(fā)生率較高(冠心病發(fā)病率增高)，因此，在應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎重。

手術(shù)去勢(shì)、藥物去勢(shì)或雌激素這三種治療方式的患者腫瘤相關(guān)的生存率、無進(jìn)展生存率基本相同。

②單一抗雄激素治療(AntiandrogenMonotherapy，AAM)

1)目的：?jiǎn)我粦?yīng)用較高劑量的雄激素受體拮抗劑，可以抑制雄激素對(duì)前列腺癌的刺激作用及雄激素依賴的前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，而且?guī)缀醪挥绊懟颊哐宀G酮和黃體生成素的水平。

2)適應(yīng)癥：適合于治療局部晚期，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，即T3～4NxM0期。

(3)方法：推薦應(yīng)用非類固醇類抗雄激素藥物，如比卡魯胺(康士得)150mg口服每日一次。

(4)結(jié)果：與藥物或手術(shù)去勢(shì)相比，總生存期無顯著差異;而且服藥期間，患者的性能力和體能均明顯提高，心血管疾病和骨質(zhì)疏松發(fā)生率降低。

③雄激素生物合成抑制劑治療：

前列腺癌接受去勢(shì)治療后，體內(nèi)仍然存在低水平的雄激素，前列腺也可以產(chǎn)生雄激素，醋酸阿比特龍通過抑制雄激素合成途徑的關(guān)鍵酶CYP-17，從而抑制睪丸、腎上腺和前列腺癌細(xì)胞的雄激素合成。目前用于無癥狀或輕微癥狀的mCRPC患者，或不適合化療的癥狀性mCRPC患者的一線治療，以及化療后有病情進(jìn)展的mCRPC患者的一線治療。(m代表轉(zhuǎn)移，CRPC指：去勢(shì)抵抗前列腺癌)

④最大限度雄激素阻斷(maximalandrogenblockade,MAB)

1)目的：同時(shí)去除或阻斷睪丸來源和腎上腺來源的雄激素。

2)方法：常用的方法為去勢(shì)加抗雄激素藥物。抗雄激素藥物主要有兩大類：一類是類固醇類藥物，其代表為醋酸甲地孕酮;另一類是非類固醇類藥物，主要有比卡魯胺(bicalutamide)(商品名：康士得)和氟他胺(flutamide)。

3)結(jié)果：合用非類固醇類抗雄激素藥物的MAB與單純?nèi)?shì)相比可延長(zhǎng)總生存期3~6個(gè)月，平均5年生存率提高百分之二點(diǎn)九，對(duì)于局限性前列腺癌，應(yīng)用MAB治療時(shí)間越長(zhǎng)，PSA復(fù)發(fā)率越低。而合用比卡魯胺的MAB治療相對(duì)于單獨(dú)去勢(shì)可使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低百分之二十，并可相應(yīng)延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期。

⑤根治術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療(neoadjuvanthormornaltherapy,NHT)

1)目的：在根治性前列腺切除術(shù)前，對(duì)前列腺癌患者進(jìn)行一定時(shí)間的內(nèi)分泌治療，以縮小腫瘤體積、降低臨床分期、降低前列腺切緣腫瘤陽(yáng)性率，進(jìn)而提高生存率。

2)適應(yīng)證：適合于T2、T3a期。

3)方法：采用LHRH-a聯(lián)合抗雄激素藥物的MAB方法，也可單用LHRH-a或抗雄激素藥物，但MAB方法療效更為可靠。新輔助治療時(shí)間為3～9個(gè)月。

4)結(jié)果：新輔助治療可能降低腫瘤臨床分期(例如臨床分期由T2c降至T2a就稱為臨床分期降低)，可以降低手術(shù)切緣陽(yáng)性率和淋巴結(jié)浸潤(rùn)率，降低局部復(fù)發(fā)率，長(zhǎng)于3個(gè)月的治療可以延長(zhǎng)無PSA復(fù)發(fā)的存活期，而對(duì)總存活期無明顯改善。

⑥間歇內(nèi)分泌治療(intermittenthormonaltherapy,IHT)

前列腺癌往往是雄激素依賴性的，單子內(nèi)分泌治療一段時(shí)間后，逐漸對(duì)激素產(chǎn)生非依賴，從而使得內(nèi)分泌治療無效。但如果在雄激素缺如或低水平狀態(tài)下，適時(shí)的補(bǔ)充雄激素，就使能夠存活的前列腺癌細(xì)胞獲得抗凋亡性能而繼續(xù)生長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)腫瘤進(jìn)展到激素非依賴期的時(shí)間。IHT的優(yōu)點(diǎn)包括提高患者生活質(zhì)量，降低治療成本，可能延長(zhǎng)腫瘤對(duì)雄激素依賴的時(shí)間，與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比可能有生存優(yōu)勢(shì)。IHT的臨床研究表明在治療間歇期患者生活質(zhì)量明顯提高(如：性欲恢復(fù)等)?？墒鼓[瘤細(xì)胞對(duì)雄激素依賴時(shí)間延長(zhǎng)，而對(duì)病變進(jìn)展或生存時(shí)間無大的負(fù)面影響。IHT更適于局限性病灶及經(jīng)過治療后局部復(fù)發(fā)者。

1)IHT的治療模式：多采用MAB方法，也可用藥物去勢(shì)(LHRH-a)，如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林，或醋酸環(huán)丙孕酮(CPA)。

2)IHT的停止治療標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)內(nèi)推薦停藥標(biāo)準(zhǔn)為PSA≤0.2ng/ml后，持續(xù)3~6個(gè)月。

3)間歇治療后重新開始治療的標(biāo)準(zhǔn)：目前國(guó)內(nèi)推薦當(dāng)PSA>4ng/ml后開始新一輪治療。。

4)IHT適應(yīng)證：局限前列腺癌，無法行根治性手術(shù)或放療;局部晚期患者(T3～T4期);轉(zhuǎn)移前列腺癌;根治術(shù)后病理切緣陽(yáng)性;根治術(shù)或局部放療后復(fù)發(fā)。對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的，內(nèi)分泌治療一定時(shí)間后PSA降低能達(dá)停藥標(biāo)準(zhǔn)者。

⑦前列腺癌的輔助內(nèi)分泌治療(adjuvanthormonaltherapy,AHT)

AHT是指前列腺癌根治性切除術(shù)后或根治性放療后，輔以內(nèi)分泌治療。目的是治療切緣殘余病灶、殘余的陽(yáng)性淋巴結(jié)、微小轉(zhuǎn)移病灶，提高長(zhǎng)期存活率。

(1)適應(yīng)證：①根治術(shù)后病理切緣陽(yáng)性;②術(shù)后病理淋巴結(jié)陽(yáng)性(pN+);③術(shù)后病理證實(shí)為T3期(pT3)或≤T2期但伴高危因素(Gleason>7，PSA>20ng/ml);④局限性前列腺癌若伴有以下高危因素(Gleason>7，PSA>20ng/ml)，在根治性放療后可進(jìn)行AHT;⑤局部晚期的前列腺癌放療后可進(jìn)行AHT。

(2)方式：①最大限度雄激素阻斷(MAB);②藥物或手術(shù)去勢(shì);③抗雄激素治療(anti-androgens)：包括甾體類和非甾體類。

(3)時(shí)機(jī)：多數(shù)主張術(shù)后或放療后即刻開始。根據(jù)國(guó)外研究提示，前列腺癌輔助內(nèi)分泌治療的時(shí)間最少應(yīng)為18個(gè)月。