精神分裂癥是一組病因未明的重性精神病，多在青壯年緩慢或亞急性起病，臨床上往往表現為癥狀各異的綜合征，涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面的障礙以及精神活動的不協調。患者一般意識清楚，智能基本正常，但部分患者在疾病過程中會出現認知功能的損害。病程一般遷延，呈反復發(fā)作、加重或惡化，部分患者最終出現衰退和精神殘疾，但有的患者經過治療后可保持痊愈或基本痊愈狀態(tài)。精神分裂癥的臨床癥狀復雜多樣，可涉及感知覺、思維、情感、意志行為及認知功能等方面，個體之間癥狀差異很大，即使同一患者在不同階段或病期也可能表現出不同癥狀。1、感知覺障礙精神分裂癥可出現多種感知覺障礙，最突出的感知覺障礙是幻覺，包括幻聽、幻視、幻嗅、幻味及幻觸等，而幻聽最為常見。2、思維障礙思維障礙是精神分裂癥的核心癥狀，主要包括思維形式障礙和思維內容障礙。思維形式障礙是以思維聯想過程障礙為主要表現的，包括思維聯想活動過程（量、速度及形式）、思維聯想連貫性及邏輯性等方面的障礙。妄想是最常見、最重要的思維內容障礙。最常出現的妄想有被害妄想、關系妄想、影響妄想、嫉妒妄想、夸大妄想、非血統妄想等。據估計，高達80％的精神分裂癥患者存在被害妄想，被害妄想可以表現為不同程度的不安全感，如被監(jiān)視、被排斥、擔心被投藥或被謀殺等，在妄想影響下患者會做出防御或攻擊性行為，此外，被動體驗在部分患者身上也較為突出，對患者的思維、情感及行為產生影響。3、情感障礙情感淡漠及情感反應不協調是精神分裂癥患者最常見的情感癥狀，此外，不協調性興奮、易激惹、抑郁及焦慮等情感癥狀也較常見。4、意志和行為障礙多數患者的意志減退甚至缺乏，表現為活動減少、離群獨處，行為被動，缺乏應有的積極性和主動性，對工作和學習興趣減退，不關心前途，對將來沒有明確打算，某些患者可能有一些計劃和打算，但很少執(zhí)行。5、認知功能障礙在精神分裂癥患者中認知缺陷的發(fā)生率高，約85％患者出現認知功能障礙，如信息處理和選擇性注意、工作記憶、短時記憶和學習、執(zhí)行功能等認知缺陷。認知缺陷癥狀與其他精神病性癥狀之間存在一定相關性，如思維形式障礙明顯患者的認知缺陷癥狀更明顯，陰性癥狀明顯患者的認知缺陷癥狀更明顯，認知缺陷可能與某些陽性癥狀的產生有關等。認知缺陷可能發(fā)生于精神病性癥狀明朗化之前（如前驅期），或者隨著精神病性癥狀的出現而急劇下降，或者是隨著病程延長而逐步衰退，初步認為慢性精神分裂癥患者比首發(fā)精神分裂癥患者的認知缺陷更明顯。一、發(fā)病原因精神分裂癥無論從生物學或是方法學角度而言，都是一個十分復雜的疾病。精神分裂癥的病因和發(fā)病機制、治療和預防，一直是精神病學研究的中心課題。傳統醫(yī)學模式強調生物性的病因，按照這一觀點，精神分裂癥屬于原因不明的疾病。因為，自從發(fā)現致病微生物后，人們習慣把各種疾病的病因都看成是單一的因素，如果找不到單一病因就認為是病因未明。許多常見疾病都可以認為是病因未明，例如高血壓、胃潰瘍等。精神分裂癥當然也屬于這一類。不過，這一傳統概念已有所變化，反映在20世紀70年代以來疾病模式的變化方面，即由原來的生物醫(yī)學模式轉化為生物-心理-社會醫(yī)學模式。這意味著對多數疾病來說，其發(fā)病不是絕對地取決于單一因素，例如感染結核分枝桿菌后不一定就患肺結核(實際上多數不患肺結核)，是否患病還決定于本人當時的精神和軀體狀況，而這些又和其環(huán)境條件密切相關。就精神分裂癥而言，有些人認為它也是由許多因素綜合作用引起的。有人甚至認為，即使在將來，也無法找出能解釋所有精神分裂癥的單一致病因素。因此本文介紹的病因學研究將涉及臨床遺傳學、分子遺傳學、腦影像學神經發(fā)育和心理社會因素等多個領域。人腦作為一個有著嚴密保護結構的復雜器官，其功能也十分復雜;研究中，一般較難取得大量活體腦標本;而且精神分裂癥患者或是認知能力受到損害，或是無法按要求與科研人員進行合作;加之長期使用抗精神病藥物，使得腦內生化狀況發(fā)生變化，進而影響腦部的結構、功能或其他方面;停藥又會導致精神癥狀反復;癥狀的多樣性也是研究的一個難點，如同一個患者，在不同時間會發(fā)生癥狀波動;此外，癥狀多樣性和波動性又會因抗精神病藥物的使用而不易識別，等等，上述種種情況共同構成精神分裂癥研究的復雜性。正是由于這些研究的復雜性，所以在精神分裂癥的病因學研究中困難重重。故迄今為止，該病原因尚未完全闡明。1、遺傳因素群體遺傳學研究結果證明，精神分裂癥屬于多基因遺傳的復雜性疾病，其遺傳度為60%～80%。因此遺傳因素是精神分裂癥最可能的一種素質因素。最早的家系研究發(fā)現，精神分裂癥患者親屬罹患該病的概率高于一般居民數倍，患病率隨血緣關系的密切程度而增加;先證者病情越重，親屬患病概率越高。Kallmann(1938)統計1，087名精神分裂癥先證者親屬中的發(fā)病率，各級親屬中的發(fā)病幾率(Morbidityriskrate)為4.3%～16.4%，其中以子女、同胞及父母最高。上海(1958)對1198例精神分裂癥患者54，576名家屬成員的調查，近親中以父母及同胞的精神分裂癥患病率最高。精神分裂癥孿生子的研究，發(fā)現單卵孿生的同病率是雙卵孿生的4～6倍(Kallmann，1946;Kringlen，1967)。為排除本病發(fā)生的環(huán)境因素而進行的雙生子和寄養(yǎng)子研究發(fā)現，同卵雙生子(MZ)同病率為雙卵雙生子(DZ)的3倍;父母為精神分裂癥患者，其子女被寄養(yǎng)后患病率與不被寄養(yǎng)者相同，明顯高于父母正常的寄養(yǎng)兒。Heston(1966)將本病患者母親的47名子女自幼寄養(yǎng)出去，由健康父母撫養(yǎng)，與50名雙親健康者的子女作對照。至成年后，實驗組有5人患精神分裂癥，22人有病態(tài)人格;對照組無精神分裂癥病人，9人有病態(tài)人格，差別有顯著性。提示遺傳因素在精神分裂癥中的重要地位。20世紀80年代Sherrington進行了相應染色體區(qū)域的連鎖分析研究后(SherringtonR，1988)，提出在第5號染色體長臂有一導致精神分裂癥的顯性基因。1年后，Sherrington課題組在進行了大規(guī)模樣本研究之后，又撤銷了該假說。目前，多數作者認為尋找控制精神分裂癥發(fā)病的某一特定基因幾乎不太可能。大量的實驗研究結果提示，精神分裂癥可能是多基因遺傳，由若干基因的疊加作用所致。Gottesman等(1982)復習了有關精神分裂癥的遺傳文獻并結合自己的研究總結了18點，作為20世紀對精神分裂癥進行臨床遺傳研究的小結。(1)精神分裂癥的終身患病危險度為1%(到55歲為止)。(2)與精神分裂癥患者(先證者)的血緣關系越近，其危險度越高。(3)先證者病情嚴重程度及其親屬中患者的人數多少，與其危險度成正比。(4)危險度沒有明顯的性別差別(即可排除伴性遺傳)。(5)同卵雙生子(MZ)患精神分裂癥的同病率為雙卵雙生子(DZ)的3倍，為一般人口的35～60倍。(6)有一半的MZ不發(fā)病。(7)這一半不發(fā)病的MZ，其子女的患病率與發(fā)病患者的子女相同，說明其基因型有不完全外顯的表現。(8)MZ分別撫養(yǎng)及在一起撫養(yǎng)，其同病率相同(說明共同撫養(yǎng)的同病率并非由于情感接觸緊密所致)。(9)精神分裂癥患者的子女在新生兒即由別人撫養(yǎng)者，其患病率與患者自己撫養(yǎng)者相同(說明其患病的主要原因不是后天的教養(yǎng)方式或其他疾病問題)。(10)精神分裂癥患者的領養(yǎng)者(養(yǎng)父母)的患病率不高(說明分裂癥不是由某種生物所致的傳染病或心理因素;傳染的)。(11)正常人的子女由別人領養(yǎng)，其養(yǎng)父母的一方有精神分裂癥，并不使所領養(yǎng)的子女患病率增高，從而否定了精神分裂癥是由于從小受父母病態(tài)的教養(yǎng)方式所引起的。(12)腦外傷或癲癇后出現分裂癥樣精神病的患者，其家族中精神分裂癥的患病率并不增高。(13)對沒有精神分裂癥家史的人來說，沒有一種特定的環(huán)境因素可以毫無例外地引起精神分裂癥。(14)精神分裂癥的患病率與社會階層有關。在貧困階層比較多見，但大多數是由于患病而淪為貧困階層的。(15)一般雙生子本身的患病率并不比一般人高，從而否定了成為雙生子這一情況本身就會成為精神刺激，及雙生兒容易產生圍生期創(chuàng)傷，因而易患精神分裂癥的看法。(16)兒童期的主要精神病(例如兒童孤獨癥)與精神分裂癥沒有什么關系。(17)多因子、多基因的遺傳方式最能說明上述事實。(18)以目前的手段，在精神分裂癥發(fā)病前，尚無法予以識別。但有學者對上述研究提出質疑。如至少一半MZ不發(fā)病，是否說明環(huán)境也起一定的作用;不同病的MZ能以同樣高的頻率遺傳疾病，除了說明存在不完全外顯外，是否還與兩者的微環(huán)境不同有關;某些研究結果的不一致是否受到診斷標準不一致的影響;等等。Murray(1985)等學者因此認為，精神分裂癥的病因有兩個獨立的機制，一個是以遺傳因素為主，另一個以環(huán)境因素為主。此觀點符合目前的研究潮流，但有待得到研究證實。2.神經生化病理的研究神經生化、生理、精神藥理等神經科學的迅速發(fā)展，以及腦成像技術在臨床研究工作中的應用，推動了本病神經生化基礎的研究，主要有以下幾個方面：(1)多巴胺功能亢進假說：多巴胺功能亢進假說主要來源于精神藥理方面的研究。擬精神病藥物苯丙胺能使正常人引起與急性精神分裂癥妄想型的癥狀。苯丙胺的藥理作用是在中樞突觸部位抑制DA的再攝取，使受體部位多巴胺的含量增高。此外，抗精神病藥物的藥理作用是通過阻滯DA受體的功能而發(fā)揮治療作用，是DA受體阻滯劑，以后進一步證實抗精神病藥物的效價是與D2受體親和力強弱有關。但氯氮平是例外，在一般臨床治療劑量下，與D2受體親和力弱而與D4受體的親和力較高。此外，抗精神病藥物的療效對精神分裂癥并無特異性，對躁狂癥亦同樣有效。支持DA功能亢進假說的直接證據來自對病人DA受體的研究。Crow(1984)等用3H-spiperone與病人腦標本的受體結合法，發(fā)現基底神經節(jié)和伏隔核D2受體數目增加，以后研究發(fā)現與病人生前評定的陽性癥狀呈正相關(r=0.70)，而陰性癥狀則否。高香草酸(HVA)是DA的代謝產物，有數個研究資料發(fā)現血漿HVA與病人精神癥狀呈正相關，精神癥狀較重者，血漿HVA水平較高(Picker，1986)。但亦有資料表明慢性精神分裂癥血漿HVA較正常人低。PET研究：采用恰當核素標記的DA配體(ligand)，可對病人腦內DA受體結合力進行定量研究。一項以11C-methylpiperone為配體的研究報道，未發(fā)現精神分裂癥病人D2受體密度在紋狀體內有不同(Tune，1985);另一項用11C-raclopride作配體測定D2受體，發(fā)現精神分裂癥在蒼白球D2受體數目較正常人高(Crawley，1986)。但是，本病DA受體的功能最終結論，還有待更多的研究工作。(2)谷氨酸生化假說：谷氨酸是皮質神經元的主要興奮性遞質，是皮質外投射神經元和內投射神經元的氨基酸神經遞質。用放射性配基結合法(Radioligandbindingmethod)研究精神分裂癥病人尸檢腦組織谷氨酸受體：藻氨酸(Kainic.Acid，KA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4異嗯唑(AMPA)和N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)，發(fā)現KA受體結合力在邊緣皮質(特別在海馬部位)下降;而AMPA和NMDA受體結合力在前額部增高。有研究發(fā)現精神分裂癥病人海馬和前額皮質內NAAG水平升高，與其相聯系的酶NAALADase含量下降。NAALADase存在于谷氨酸神經元內，使神經元內的谷氨酸化合物NAAG(N-acetylaspartylglutamate)分解為NAA和谷氨酸。用1H-MRS影像技術(Single-VoxelProtonMagneticResonanceSpectroscopy)能在活體腦的多個部位同時進行谷氨酸化合物及其代謝酶含量的測定，發(fā)現精神分裂癥病人的NAA在海馬喙突和前額皮質的背外側，與對照組相比明顯下降。此結果與精神分裂癥病人尸檢NAALADase活性的結果是相一致的。支持精神分裂癥病人在某些局部有谷氨酸化合物及其代謝酶通路的神經生化病理(WeinbergerDR，1997)。在臨床方面，谷氨酸受體拮抗劑，如PCP(phencyclidine，苯環(huán)己哌啶)、Ketamine和其他NMDA受體拮抗劑在人類可引起一過性精神癥狀，出現幻覺和妄想，使BPRS評分上升，亦能引起陰性癥狀。推測NMDA受體功能障礙在精神分裂癥的病理生理中起重要作用。NMDA受體不僅能為谷氨酸(glutamate)激活，同時亦能為甘氨酸(glycine)激活，后者能在NMDA復合體的激動劑(agonist)部位結合。在動物實驗中給大量甘氨酸通過血腦屏障能使中樞甘氨酸含量上升，能逆轉NMDA拮抗劑的行為效應。在臨床研究中，高劑量的甘氨酸(>30g/d)能使精神分裂癥的陰性癥狀有明顯改善。提示甘氨酸的治療可能成為處理精神分裂癥陰性癥狀的新途徑(JavittDC，BallA，1999)，提高了研究工作者對這方面工作的興趣。(3)多巴胺系統和谷氨酸系統功能不平衡假說：對谷氨酸神經遞質重要性的認識，并不排除對DA以及其他系統功能的作用。M.Carlsson(1990)指出：大腦皮質控制感覺輸入和警覺水平的功能，是通過包括了紋狀體、丘腦、中腦網狀結構的反饋系統完成的。刺激DA機制可增加感覺輸入和警覺水平;而皮質紋狀體谷氨酸系統則起抑制作用。故作者認為精神分裂癥是由于皮質下DA功能系統和谷氨酸功能系統的不平衡所致。3.環(huán)境中的生物學和社會心理因素精神分裂癥的發(fā)生，除遺傳因素在病因中起重要作用外，環(huán)境中的心理應激和軀體疾病的影響，一直是本病病因學研究的重要方面。許多材料說明，精神分裂癥與心理社會因素有關，但迄今為止還未能發(fā)現能決定發(fā)生精神分裂癥的心理因素。有些非常嚴重的刺激，確實曾在某些過去健康的人身上引起過精神病，但引起的是精神分裂癥，還是反應性精神病?診斷還有爭論。心理社會因素過去稱為心因性因素(psychogenic)，該詞由Sommer在1894年提出，當時是指“由于觀念(idea)引起的病態(tài)”。后來擴大了范圍，不僅限于觀念，還包括經驗、情感和環(huán)境條件等。所以近20年來，又逐漸改為心理社會因素。Bolton(1984)建議凡是認為與致病有關的心理社會因素都應符合下列條件：必須是合情合理的;必須要在達到生活目標的過程中有打擊、挫折作用;必須能根據病前和病后的情況明確地說明這些因素與疾病的關系(Bolton認為Freud的某些解釋就是不明確的，無法證實的)。關于精神分裂癥心理社會因素的研究大致可歸納為以下幾個方面。(1)社會心理因素：美國精神病學家和社會學家協作研究調查，發(fā)現生活在芝加哥城內貧窮人群的精神分裂癥首次住院率最高，以精神分裂癥最明顯(Faris，Dunham，1930～1933)。對紐約附近社區(qū)調查的資料發(fā)現了患病率與社會階層呈負相關?；疾÷试诘徒洕鐣A層與高經濟社會階層之比為9∶1，以低經濟水平階層的患病率最高(HollingheadRedlish，1958)。臺灣社區(qū)精神疾病流行病學調查資料表明，精神障礙的患病率與社會經濟和教育程度呈反比，以無職業(yè)或技術性很低的人群患病率最高(林宗義，1953)。我國1982年進行的12個地區(qū)精神疾病流行病學協作調查資料，發(fā)現與上述相似的關系：精神分裂癥的患病率在經濟水平低的人群為10.16‰，無業(yè)的人群為7.50‰～25.41‰，明顯高于經濟水平高的人群(4.75‰)和就業(yè)的人群(2.90‰～6.87‰)。推測可能與物質生活艱難、社會心理應激多有關(沈漁邨，1986)。(2)家庭教養(yǎng)環(huán)境：有人認為，精神分裂癥患者幼年期生活在破裂家庭(父母離異、死亡或出走)者較多，但后來的研究未能證實此觀點。又有人發(fā)現，患者的父母性格怪異或有神經癥者較多，為正常人的1倍以上。還有人發(fā)現，患者父母關系不正常(或是各搞一套，或是一方過分依從另一方)，但也有不支持的報道。父母和子女關系的異常在精神分裂癥發(fā)病中的作用在英、美國家曾被高度重視，這種異常的關系被歸納為兩種表現類型，即過分關心(over-involvement)和關心不足(under-involvement)。前者包括過分保護、相依為命等情況，后者包括厭棄、不尊重的想法等。后來的研究發(fā)現，過分關心的父母較多，關心不足的較少。對于這種過分關心，究竟是精神分裂癥的原因還是結果，仍存在爭論。有人認為是原因，因此這種母親被稱為“精神分裂癥源性母親”(schizophrenogenicmother);有人認為是結果，因為母親發(fā)現自己的孩子比較“脆弱”，所以特別關心保護。另外，還有人研究了精神分裂癥患者及其父母的交流(communicating)問題，認為這種父母有很多是不和諧的婚姻，他們之間以及他們與子女的交流常存在問題，彼此不能很好協調，即“家庭交流異常”，這種子女以后容易發(fā)生精神分裂癥。這種關系的研究雖然承認有這種現象，但不認為是原因，而可能是孩子本身的問題引起的結果。(3)性格問題：20世紀初就認為很多精神分裂癥是從病前不良性格的基礎上發(fā)展起來的，大部分是所謂的分裂樣性格。病前異常性格常在青春期才充分表現出來，在此以前可以與一般兒童相似。性格問題是否是病因，還有爭論，一般認為不是直接病因。Bleuler曾認為，精神分裂癥患者因為從小有怪異性格，容易跟別人(包括家庭成員)產生格格不入，造成人際關系緊張，進一步發(fā)展沖突，又成為可引起發(fā)病的心理社會因素。但也有觀點認為，精神分裂癥與社會和人群的隔離不是病因，而是患病的結果。由于疾病，患者表現為意志要求減退，認知功能缺損，衛(wèi)生習慣不良，加之疾病本身的癥狀，使得患者的就業(yè)機會幾乎喪失，難以維系中等以上的社會地位。隨著疾病的發(fā)展，其社會地位還將進一步下降。這一觀點得到部分研究結果的支持。(4)生活事件：生活事件(一般都指引起不愉快的事件)能否引起精神分裂癥，在分析這一問題時必須明確以下幾點：①某些生活事件確實可以影響癥狀的具體表現，但不能因此就確定它是病因。②必須區(qū)分某一生活事件是疾病的病因還是后果，大量生活事件的這種因果關系是很復雜的，只有少數生活事件(如地震、戰(zhàn)爭)可以說不是個人活動的后果。③某一生活事件對這個人有致病作用，對另一個人不一定有致病作用;在此時有致病作用，在另外的時候不一定有致病作用，不能一概而論。因此，在分析生活事件的意義時，必須考慮到個人的過去經歷、性格特點、當時處境、軀體情況和社會文化背景等。總的來說，目前傾向于認為生活事件作為單一的因素，不是精神分裂癥的病因。最近早年環(huán)境中的應激與成年精神病理的對照研究表明(AgidO，ShapivaB，1999)：幼年喪親(指17歲以前父母死亡或永久性分離)在首次住院精神分裂癥和年齡、性別、種族、移民年齡相匹配的76對對照組相比較，明顯增加(OR=3.8，P=0.01)，特別是9歲以前喪親的影響更為明顯(OR=4.3，P=0.01)。雙親分離的長期神經生物學的動物研究表明，早年生活經歷影響成年動物的應激反應。在動物整個生命過程中，有下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸對應激反應加強，下丘腦促腎上腺皮質釋放因子(CRF)在腦脊液中持續(xù)升高，垂體CRF受體密度下降，CRF的mRNA水平上升等。作者認為，這可同樣應用在人類，早年喪親可通過對應激反應的變化影響人類精神病理的可傷性(1999)。4.神經發(fā)育研究多年來對精神分裂癥有著這樣的假設，即該病是由于成年早期發(fā)生了腦部的病理學改變。這一假說得到Kraepelin的早老性癡呆概念和疾病臨床衰退病程的支持。從這一概念設想，大多數的患者在其成年早期發(fā)生疾病之前，腦部是相對正常的，而由疾病引起任何腦部的病理改變，會因疾病的進展而變得更明顯。這一概念模式與多數已知的發(fā)生于成人腦功能障礙相符合，包括代謝性或感染性腦病(遺傳性或散發(fā)性的)及退行性疾病。從上述假說到病理性神經發(fā)育研究，精神分裂癥的概念走過了重大的歷史變遷。原因在于，出現了皮質發(fā)育不良可重復的證據，建立了能解釋上述發(fā)育不良和疾病臨床特點之間關系的神經生物學模式。按照神經發(fā)育理論，妊娠第2個3月期神經細胞發(fā)生遷移，由此確定皮質神經元的層狀排列、定位以及它們之間的內部關系。上述結構會維持一生。即使發(fā)生細胞缺失或繼發(fā)性的病理改變也不會更改。如果這一階段神經細胞未能成功遷移，則導致皮質發(fā)育障礙。精神分裂癥大腦異常的研究數據表明。精神分裂癥患者存在輕微的多局灶或彌漫性的解剖變異，這種變異發(fā)生在發(fā)病以前，且較為恒定。另外，皮質細胞結構方面的研究顯示，精神分裂癥患者存在前額葉、邊緣葉皮質以及兩者之間的聯絡結構的遺傳性缺陷，到成年早期表現為無法在環(huán)境性應激時恰當地調節(jié)皮質下多巴胺的活性。上述研究均提示，精神分裂癥患者的神經發(fā)育有缺損，對于這一發(fā)生于妊娠第2個3月期的發(fā)育缺損有以下的病原學解釋。(1)產科異常：產科并發(fā)癥(OC)作為分裂癥的病因。是以往30年來眾多研究的焦點。目前大多數的研究表明，精神分裂癥患者的母親在妊娠和分娩時OC的發(fā)生較多。Goodman(1988)認為，OC使發(fā)生精神分裂癥的危險度增加至少1%。另外，盡管OC在某些環(huán)境中較多見，但這些環(huán)境中精神分裂癥的發(fā)生并未增加，因此OC對精神分裂癥的預測較差。他認為是精神分裂癥導致了OC，即已經存在的胚胎異常增加了OC的易感性，這種觀點正變得越來越肯定，它與神經病理學的研究數據有更多的相容性。(2)出生前病毒感染：圍生期病毒感染的觀點十分具有挑戰(zhàn)性。母孕期的病毒感染赫爾辛基一項母孕期環(huán)境危險因素的調查研究中，發(fā)現精神分裂癥母親在懷孕后半期有較多的軀體疾病，其癥狀相當于病毒感染。1957年芬蘭赫爾辛基有流感A2流行，Mednick對出生于1957年11月15日至1958年8月14日該地區(qū)的青年(26.16歲)診斷為精神分裂癥者的調查，發(fā)現胎兒于第4～6個月暴露于A2病毒流行者，其成年后發(fā)生精神分裂癥明顯高于對照組。作者推測：病毒感染影響胎兒神經發(fā)育，與精神分裂癥病人皮質神經細胞結構上的紊亂有關。但是這種觀點尚不夠完善。1957年歐洲的流感病毒調查數據還遺留了很多矛盾，至今無法解決。即使解決了這些矛盾，并獲得了陽性結果，流感病毒感染也至多是少數病例的病因。另外，即使陽性結果從一個側面強調了第2個3月期的發(fā)育障礙。增加了精神分裂癥的危險度，關于其機制也很難從病毒的流行學方面來解釋。(3)母孕期及圍生期合并癥：丹麥學者Schulsinger對母親患嚴重精神分裂癥的子女，自1962年開始進行前瞻性調查。作者收集了166名高危兒童出生時助產士的原始資料。產科并發(fā)癥用0至4級評分。1972年進行追蹤，臨床有3種情況：精神分裂癥、邊緣精神分裂癥、無精神病。作者發(fā)現精神分裂癥組的并發(fā)癥評分顯著高于邊緣精神分裂癥。認為兩組的遺傳負荷相接近，是否患病取決于環(huán)境因素的影響。(4)其他病因學因素：如酒精會對胚胎發(fā)育產生負面影響，導致一些可見于精神分裂癥的改變，如遷移缺損、皮質容積減少。然而，流行病學數據不支持母親酗酒是精神分裂癥重要危險因素的說法。有研究發(fā)現，母親在妊娠的第1個3月期的饑餓與精神分裂癥患兒增加有關。由于這一神經病理學改變的發(fā)現與精神分裂癥的關系尚不肯定，所以很難將其與其余的神經發(fā)育學數據相整合。如果精神分裂癥的確與神經發(fā)育異常有關，那么怎么解釋精神分裂癥的起病往往在發(fā)育異常的20年以后?對這一問題的解釋有兩個假說：①在臨床起病時又發(fā)生了另外的病理過程，如Feinberg認為，青春期的突觸重組障礙是精神分裂癥的原因。也有人提出突觸重組障礙是子宮內發(fā)育異常的繼發(fā)性反應，在青春期表現出明顯的神經生物學和臨床意義。②青春期并沒有另外的病理過程，而是以往的發(fā)育異常與青春期的正常發(fā)育過程之間的相互作用，最終導致了精神分裂癥。關于上述假說，有學者提出了進一步的神經生物學模型。他們認為精神病是前額葉聯絡功能的喪失與青少年晚期大腦發(fā)育問題相結合的產物。也就是說，在較為成熟的腦部，其他神經系統或神經元功能不再或不能行使這一功能，此時與精神分裂癥有關皮質的早期發(fā)育缺陷才表現出臨床意義，并可能對腦部多巴胺系統的調節(jié)產生延遲性的作用。5.大腦病理和腦結構的變化以及神經發(fā)育異常假說由于新技術的應用，CT、MRI以及組織病理學研究的新技術，在臨床病例選擇上重視診斷標準和對照組，發(fā)現精神分裂癥腦結構異常并不罕見。CT和MRI檢查發(fā)現部分精神分裂癥病人與年齡相當的正常人對照，有明顯的腦結構變化，病人有側腦室擴大(Johnstone，1976)。這些變化見于第1次精神分裂癥樣發(fā)作的病人(Weinberger，1982)。MRI研究除肯定精神分裂癥有腦室擴大外，有腦皮質、額部和小腦結構較小，胼胝體的面積、長度和厚度和對照組亦有差別(Andreasen，1986)。同時，在疾病過程中反復檢查，并未發(fā)現腦室有繼續(xù)擴大，提示這種異常并非因病程的進行性發(fā)展造成。最近對初次發(fā)病的16名精神分裂癥病人、17名情感性精神病患者，以及18名年齡相匹配的正常人作對照進行MRI研究。定量分析的結果發(fā)現，初發(fā)精神分裂癥患者的左顳后上回的體積，明顯小于初次發(fā)作的情感性精神病的對照，有明顯的不對稱性：左側小于右側，說明顳葉異常見于初次發(fā)病的精神分裂癥，左側顳后上回灰質的體積較小，對精神分裂癥有特異性(Hirayasu，Shenton，1998)。左側顳回對精神分裂癥有特殊意義，因為該皮質的功能與聽覺和言語過程有關。后者是精神分裂癥常有損害。本研究排除了這些結構異常是由于慢性化或神經阻滯劑的作用(HirayasuY，1998)。腦室擴大是否與環(huán)境因素有關，或是遺傳因素造成。用MRI對15對單卵孿生不同病的精神分裂癥孿生子的調查(Suddath，1990)，發(fā)現已得病和未發(fā)病的同胞，均有相當比例的腦結構異常，表明精神分裂癥病人腦結構變化，至少部分與遺傳因素有關。丹麥作者對高危子女的前瞻性調查，發(fā)現長大后得精神分裂癥者，腦室擴大較明顯，母孕期有較明顯的圍生期合并癥，推測腦結構的變化，部分反映了早年中樞神經系統的損害。Crow等(1990)根據對22個精神分裂癥尸檢腦標本與26個年齡配對的對照組腦標本的病理和形態(tài)研究，發(fā)現病人腦室擴大愈向后愈明顯，左右不對稱，主要位于左顳角。這一異常不伴有膠質細胞數目的增加。作者認為左顳角的擴大，可能是由于腦發(fā)育受阻所引起。正常腦發(fā)育程序中，顳葉和枕葉的結構發(fā)育相對較晚，左側比右側晚。因此推測本癥患者腦結構異常，來源于遺傳控制的腦發(fā)育不對稱。詳細的組織病理學研究，則發(fā)現病人的海馬、額皮質、扣帶回和內嗅腦皮質有細胞結構的紊亂。這些變化不伴有膠質細胞的增生。推測是在腦發(fā)育階段神經元移行異位或分化障礙造成，破壞了皮質聯絡的正常模式，提出了神經發(fā)育異常的假說(StefanMD，MurrayRM，1997)。對精神分裂癥病人病前適應功能的研究：發(fā)現有相當一部分病人在發(fā)病前有明顯的適應功能障礙。對168名DSM-Ⅲ-R診斷的精神分裂癥病人用病前適應功能表(PAS，PremorbidAdiustmentScale)進行評定，由2位家庭成員做知情人，發(fā)現35%的精神分裂癥病人有明顯的病前功能失調(Claire，1999)。從兒童開始，青少年早期至青少年后期，PAS評分呈進行性加重。發(fā)病年齡愈早，功能失調愈重。作者認為，不同年齡階段的病前功能失調，代表同一病程的連續(xù)性，支持本病的神經發(fā)育假說。造成神經元移行障礙的原因未明。有作者推測遺傳因素或病毒感染可起一定作用?，F有資料表明，遺傳因素對精神分裂癥的發(fā)生十分重要，雖然遺傳模式未明。最近有資料表明，精神分裂癥有神經發(fā)育異常，但是否在某種程度上為此病所共有，尚不清楚。大多數學者認為精神分裂癥是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結果。環(huán)境因素包括胎兒期的感染，圍生期、分娩過程中的損害以及社會心理壓力。研究資料提示，精神分裂癥可伴有腦結構的變化：側腦室擴大，特別是顳葉和額葉，可見于疾病發(fā)生早期，與病程發(fā)展無關。這些變化起源于遺傳控制的腦發(fā)育不對稱，或與母孕期、圍生期感染等合并癥有關尚不清楚。能阻滯DA受體的抗精神病藥物可以控制精神分裂癥的癥狀，但精神分裂癥病人是否存在DA系統功能過分亢進，尚有待進一步證實。二、發(fā)病機制半個多世紀以來的家系調查、孿生子和寄養(yǎng)子調查資料，證明遺傳因素在本病的發(fā)生中起一定作用。國內家系調查資料表明：精神分裂癥患者親屬中的患病率比一般居民高6.2倍。雙生子研究表明：遺傳信息幾乎相同的單卵雙生子的同病率遠較遺傳信息不完全相同的雙卵雙生子為高。綜合近年來11項研究資料：單卵雙生子同病率(56.7%)是雙卵雙生子同病率(12.7%)的4.5倍，是一般人口患病與共病率的35～60倍。說明遺傳因素在本病發(fā)生中具有重要作用。寄養(yǎng)子研究也證明遺傳因素是本癥發(fā)病的主要因素，而環(huán)境因素的重要性較小。以往的研究證明疾病并不按類型進行遺傳，目前認為多基因遺傳方式的可能性最大，也有人認為是常染色體單基因遺傳或多源性遺傳。20世紀90年代中期之后，國外針對多基因病提出了工業(yè)化研究設計的概念，即大樣本、多基因同步研究，高數據通量，嚴格質量控制。精神分裂癥作為代表性的多基因遺傳病被列入其中。期望在世紀之交有關精神分裂癥分子遺傳學研究有明顯突破。1.精神分裂癥的分子遺傳學研究(1)精神分裂癥致病/易感基因的染色體定位：加拿大多倫多大學的科學家首先在1號染色體上發(fā)現了造成精神分裂癥的微小區(qū)域。從這一區(qū)段中再準確地鑒別出精神分裂癥的致病基因，只有一步之遙。多倫多大學的這項研究歷時12年，對加拿大22個精神分裂癥高發(fā)生率家族中的300人進行全基因組掃描研究，其成果發(fā)表于《科學》雜志上。這是迄今找到的造成精神分裂癥最明顯的基因證據。在該項調查的家族中，每家至少由2人患有精神分裂癥家系組成，每個家系平均13.8人，其中5個家系由20～29人組成。平均每個家系中有3.6個精神分裂癥患者或分裂樣情感障礙患者。最大的家系中有15人患病。27%的家系為3代家系，45%的家系有3代或4代的家族病史。共288人參與試驗。精神分裂癥與1q21-q22區(qū)域高度連鎖(LODs=6.50)。在中國，由蔡貴慶等(2002)于廣州地區(qū)的32例高發(fā)家系中研究證實，1q21-23與中國漢人群中的家族性精神分裂癥連鎖。Dielh等于1994年首先報道6號染色體短臂的SCAI基因與精神分裂癥關聯，拉開了6號染色體與精神分裂癥研究的帷幕。隨后，來自美國、德國的家系研究均證實染色體6p22-24區(qū)域與精神分裂癥的連鎖，目前這一區(qū)域的候選基因研究正在進行之中。6號染色體長臂也被報道與精神分裂癥相關。Btzustowicz等在以診斷分類的連鎖分析中沒有獲得陽性結果，但結合陽性癥狀量表做數量性狀連鎖分析時發(fā)現6q13區(qū)域D6S1940的陽性連鎖結果。國內華西醫(yī)科大學鄧紅等采用6號染色體的28個微衛(wèi)星多態(tài)標記，探討這些位點及其鄰近區(qū)域是否可能包含與精神分裂癥或與之相關特征的遺傳易感位點。共入選115例核心家系，其中同胞家系105個，核心家系10個。先證者符合DSM-Ⅲ-R精神分裂癥、分裂樣精神障礙、分裂樣情感性精神障礙的診斷標準，所有患者進行陽性與陰性癥狀量表評定。排除診斷不明確、伴有腦器質性疾病或其他神經系統器質性疾病、精神發(fā)育遲滯、嚴重軀體疾病、資料不全的病例資料。研究結果發(fā)現，位于6號染色體短臂的微衛(wèi)星多態(tài)標記D6S1960與精神分裂癥及其相關譜性障礙間存在連鎖不平衡。不同于Btzustowicz等西方研究結果的是，早期關于精神分裂癥與6號染色體短臂連鎖的陽性報道多集中于近末端的6p22-24，而在中國人群中則集中于近著絲點區(qū)域。8號染色體與精神分裂癥有關的最初證據也來自于Pulver的研究報道。通過57個家系的基因組掃描研究，將精神分裂癥致病基因定位于染色體8p的D8S136、D8S258標志鄰近區(qū)域。而另一項全球范圍的家系研究中，8p21-23區(qū)域也與精神分裂癥連鎖。由于該區(qū)域存在影響神經連接的基因，提示精神分裂癥伴有胼胝體和相關的邊緣系統發(fā)育不全。約翰斯霍普金斯大學的科學家1998年在《自然遺傳學》雜志上發(fā)表的研究報道認為，導致精神分裂癥的基因位于人體第13對染色體。這項研究成果是通過對冰島高發(fā)家系中的400名精神分裂癥患者及400名未患此病的家庭成員進行全基因組掃描，并加以比較得出的。2000年，Blouin等在相同的54個高發(fā)家系中進行進一步基因組掃描時，同時證實了13q32和8p21-22區(qū)中存在精神分裂癥的可疑基因位點。他們按一級親屬中所出現的癥狀類型分層后發(fā)現，精神分裂樣人格障礙與8p21區(qū)域相關，而精神性情感障礙與1號染色體短臂有關，表明高發(fā)精神分裂癥家系中疾病基因的檢出能力將因該病的不同亞型的分類而提高。目前研究較多的精神分裂癥功能候選基因5-羥色胺2a(5-HT2a)受體基因即位于染色體13q14-21區(qū)域，亦提示13號染色體特定區(qū)域在精神分裂癥遺傳學病因中的潛在意義。性別差異是導致精神分裂癥異質性的一個重要因素。與女性相比，男性患者在發(fā)病初期癥狀不明顯，陰性癥狀較多，神經認知功能參差不齊，藥物反應不敏感。尤為重要的是，女性的精神分裂癥發(fā)病風險高于男性，提示精神分裂癥發(fā)生的性別差異可能與性染色體有關。近年來的連鎖和關聯研究也進一步證實了X染色體區(qū)域的精神分裂癥易感基因的存在。國內，由魏軍等研究小組對精神分裂癥患者染色體Xp11.3-12.1區(qū)域的3個基因富含區(qū)(HS212C6、HSU9330S和HS884M20)進行研究，結果證實HSU99305區(qū)域與精神分裂癥的連鎖關系。而該區(qū)段中存在突觸調節(jié)素基因，后者的基因表達水平在精神分裂癥患者的后腦、扣帶回皮質區(qū)域存在異常。22號染色體與精神分裂癥間的聯系來源于兩方面的證據：A.腭-心-面綜合征(velo-cardio-facialsyndrome，VCFS)的研究。約10%的VCFS患者出現精神分裂樣癥狀，而導致VCFS的遺傳學病因是22q11染色體區(qū)域的微小缺失。B.精神分裂癥的連鎖和關聯研究均提示22q染色體區(qū)段中精神分裂癥易感基因的存在，如兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)、IL-2受體基因、CYP2D6基因等直接或間接參與中樞神經遞質代謝的功能候選基因等。Pulver等首先報道22q12-13與精神分裂癥的可能連鎖關系，而其后的11個獨立研究資料的薈萃分析結果也提示了22號染色體D22S278標志與精神分裂癥的連鎖，但僅與3%～5%的精神分裂癥相關。李濤等在中國漢族人群的精神分裂癥同胞對核心家系中，選擇了22號染色體的6個微衛(wèi)星標記(IL2Rβ、D22S994、D22S264、D22S303、D22S278、CYP2D6)進行與精神分裂癥的連鎖不平衡研究，發(fā)現IL2Rβ標記與精神分裂癥連鎖不平衡，證實了22號染色體與中國人群中精神分裂癥的相關性，亦顯示了不同人種中精神分裂癥遺傳異質性。(2)精神分裂癥的候選基因研究：COMT是一種兒茶酚胺神經遞質的降解酶，參與多種中樞神經遞質如多巴胺、去甲腎上腺素的分解代謝。COMT可降解多巴胺，廣泛存在于前腦、基底神經節(jié)及邊緣系統。其基因含6個外顯子，已被定位于22號染色體的22q11.2區(qū)域，具有多種類型多態(tài)性，其中Val-158-Met多態(tài)性，即COMT基因的第158密碼子可出現G與A堿基置換，從而導致氨基酸Vol與Met的置換，可導致COMT活性(包括熱不穩(wěn)定性)降低3～4倍，進而影響多巴胺的降解。因此，COMT活性可分為低、中和高，分別由3種基因型所制約，即COMTLL、COMTLH和CMOTHH。由于點突變形成NIaⅢ內切酶的RFLP，李濤等(1996)曾在中國漢族178個單發(fā)精神分裂癥家系中發(fā)現高活性COMT等位基因Val-158可優(yōu)先從父母傳遞給精神分裂癥患者同胞，但在該研究組隨后的擴大樣本研究中，這種傳遞不平衡性喪失。來自北京精神衛(wèi)生研究所胡憲章(2000)的報道中，高活性的Val-158等為基因則較多的傳遞給非患病同胞，對精神分裂癥產生保護作用。來自Danicls(1996)的研究結果也不支持COMT基因在精神分裂癥中的作用。部分研究將精神分裂癥患者分為暴力行為和非暴力行為兩組后，證實COMT與暴力行為相關聯(P=0.03)。具COMT*LL基因型患者中64%有攻擊性行為，而COMTHH基因型患者的80%為無攻擊性，提示COMT基因的低活性表型可導致精神分裂癥患者的行為障礙。我國，由李濤等(2000)應用COMT位點上6個SNP標志，采用TDT分析方法，在198個中國精神分裂癥的核心家系中，論證了染色體22q11區(qū)精神分裂癥易感基因的存在?；蚨ㄎ挥谌祟惾旧w5q15.3，在其cDNA的3’端有一段40bp重復序列，這段可變串聯重復序列(VNTRs)可影響mRNA成分，導致對基因調控表達的影響。1994年李濤對中國人群中精神分裂癥與DAT1基因所進行關聯分析，獲缺乏關聯結果。其后林嗣萃等(2000)進一步將精神分裂癥分為陽性和陰性癥狀兩個亞型作關聯分析，支持李濤研究結果，均無遺傳關聯存在。迄今為止，國內外多項研究都未能證實DAT1基因與精神分裂癥的關聯。多巴胺受體可分為D1和D2兩個家族。D1家族包括D1和D5兩個亞型，可激活腺苷酸環(huán)化酶;D2家族包括D2、D3和D43個亞型，它們對腺苷酸環(huán)化酶有抑制作用。目前精神分裂癥與多巴胺受體間研究，主要集中于D2受體家族。A.D2受體基因：D2受體基因定位于11q22-23，已發(fā)現多種的多態(tài)性存在，其中在3’端編碼區(qū)下游10kb處有一個TaqⅠ多態(tài)位點，形成A1和A2兩個等位基因。1991年Moises等采用多位點連鎖分析法，對兩個高發(fā)精神分裂癥家系作研究，結果不支持D2受體與精神分裂癥間聯系。但是，此后發(fā)現D2受體TaqⅠ多態(tài)位點與精神分裂癥患者中遲發(fā)性運動障礙(tardivedyskinesia，TD)有關。Chon(1997)發(fā)現女性患者中TD與A1/A2呈負關聯，與A2/A2呈正關聯，說明具A2/A2基因型的女性患者易患TD。在D2受體基因啟動子區(qū)-141位點上有一個胞嘧啶(C)的缺失/插入突變，即-141CIns/Del。1997年日本群體中發(fā)現精神分裂癥患者-141C缺失的等位基因明顯低，則認為-141位C的插入等位基因是精神分裂癥的危險因子。此后Gerome等(1999)在英國群體中同樣論證D2受體基因與精神分裂癥相關聯(P=0.02)，但是日本群體關聯是-141CIns，而英國群體是-141Del。B.D3受體基因：人類D3受體基因位于第3號染色體q13.3區(qū)域，其蛋白產物主要分布于端腦、伏膈核、Calleja島及其他邊緣系統。D3受體可能參與調節(jié)多巴胺能系統對思維和情緒的控制。D3受體基因表達同時受典型和非典型抗精神病藥的影響，而抗精神病藥的療效是通過D3受體恢復腹側紋狀體邊緣傳出通路的平衡假以實現的。D3受體基因第1外顯子存在BalⅠ限制性內切酶位點及在受體蛋白氨基端第9位由Ser替代Gly，即Ser-9-Gly多態(tài)性，此多態(tài)性可能與精神分裂癥的易感性有關。部分接受長期抗精神病藥治療而導致TD的患者中Ser9/Ser9突變純合型(homozygosity)頻率增加，且以男性患者、有精神病家族史者中居多，并對氯氮平反應較好。TD患者中Ser9/Ser9突變純合型的頻率高于未發(fā)生TD的患者，提示該基因型個體存在TD發(fā)生的易感性。一項薈萃研究(1999)總結了既往24項獨立研究的結果，共2619例包括歐洲白人、亞洲人、地中海人、美國人、非洲人病例，強烈提示該基因在精神分裂癥病因中作用的遺傳異質性，而在高加索人種中可以肯定DRD3與精神分裂癥的關聯。但部分研究未能肯定D3受體遺傳多態(tài)于精神分裂癥發(fā)生易感性及對氯氮平反應中的意義。C.D4受體基因：DRD4基因定位于11p15.5，已發(fā)現10余種多態(tài)性，研究較多是第3外顯子48bp重復序列多態(tài)性，重復次數可以為2～10次，組成一個復等位共顯性位點。Sommer(1993)檢測115例精神分裂癥患者D4受體48bp重復序列的多態(tài)性分布，與正常人相比，未能證實與某一個等位基因相關聯。Shaikh(1994)在假設精神分裂癥為隱性遺傳模式下，似乎等位基因7可能與精神分裂癥相關聯。近期，Serretti(1999)研究229例精神分裂癥患者，無論與D4受體基因的第1外顯子，還是第3外顯子多態(tài)性均無關聯。同時專項分析86例妄想型精神分裂癥也無關聯。然而在人類個性研究上，Ebstein(1996)和Benjamin(1996)同時分別發(fā)現人類的找新奇感(noveltyseeking)的個性與多巴胺D4受體基因多態(tài)性顯著關聯。當48bp重復次數越多的人，越渴望新奇感的刺激。此后，Tomituka(1999)在69名日本女性中，再次論證DRD4第3外顯子中長片段等位基因(≥5重復序列)與找新奇感相關聯。D.D1和D5受體基因：這兩個受體基因分別定位于5q35.1和4p15.1-16.1。1994年發(fā)現DRD5基因上有一個微衛(wèi)星多態(tài)性，接著Williams(1997)作關聯分析，發(fā)現該微衛(wèi)星DNA中A4等位基因與精神分裂癥相關聯。DRD1基因的5’非編碼區(qū)有ECORⅠ和TaqⅠ的多態(tài)性，但與精神分裂癥無關聯。1994年Cichon等報道DRD1的5和3;非編碼區(qū)另有4個多態(tài)性：MstNⅠ、DdeⅠ、PvuⅠ和Bspl286Ⅰ，但均與精神分裂癥無關聯。Kojima等(1999)分析DRD1基因第2外顯子。DdeⅠ多態(tài)性，有2個等位基因A(A1等位基因)和G(A2等位基因)，比較148例精神分裂癥患者和148例對照者，均無差異。然后作者將精神分裂癥分為5個亞型(妄想型、混亂型、緊張型、未分化型和殘余型)，發(fā)現混亂型與A1/A2基因型和A2等位基因相關聯(P