硬皮病是以局限性或彌漫性皮膚及內(nèi)臟器官結(jié)締組織纖維化、硬化及萎縮為特點(diǎn)的結(jié)締組織病。在硬皮病的常識中，特點(diǎn)為皮膚、滑膜、骨骼肌、血管和食道出現(xiàn)纖維化或硬化。有些內(nèi)臟器官，如肺、心臟、腎臟和大小動(dòng)脈也可有類似的病變。有些病人只發(fā)生皮膚硬化，稱為局限性硬皮病;而有些病人還同時(shí)發(fā)生心、肺、胃腸和腎等內(nèi)臟纖維化和硬化，這種情況被稱為系統(tǒng)性硬皮病，往往病情嚴(yán)重，預(yù)后較差。

(一)發(fā)病原因

尚不清楚，歸納起來涉及以下幾個(gè)方面：

(一)遺傳因素根據(jù)部分患者有明顯家族史，在重癥患者中HLA-B8發(fā)生率增加及患者親屬中有染色體異常，認(rèn)為遺傳類型的特征可能在X染色體的顯性等位基因上。

(二)感染因素不少患者發(fā)病前常有急性感染，包括咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱、麻疹、鼻竇炎等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾發(fā)現(xiàn)副粘病毒樣包涵體。

(三)結(jié)締組織代謝異常患者顯示廣泛的結(jié)締組織病變，皮膚中膠原含量明顯增多，在病毒活期皮膚損害內(nèi)存在較多的可溶性膠原和不穩(wěn)定的分子間側(cè)鏈。對患者的成纖維細(xì)胞培養(yǎng)顯示膠原合成的活性明顯增高。

(四)血管異常患者多有雷諾現(xiàn)象，不僅限于肢端，也發(fā)生于內(nèi)臟血管;組織病理顯示皮損及內(nèi)臟多可有小血管(動(dòng)脈)攣縮及內(nèi)膜增生，故有人認(rèn)為本病是一種原發(fā)性血管病，但由于血管病變并非在所有患者中都能見到，故也有認(rèn)為血管病變并非是本病唯一發(fā)病因素。

(五)免疫異常這是近年來最為重視的一種看法。在患者體內(nèi)可測出多種自身抗體(如抗核抗體、抗DNA抗體、抗ssRNA抗體、抗硬皮病皮膚提取液的抗體等);患者體內(nèi)B細(xì)胞數(shù)增多，體液免疫明顯增強(qiáng)，在系統(tǒng)型患者循環(huán)免疫復(fù)合物測定陽性率高達(dá)50%以上，多數(shù)患者有高丙球蛋白血癥;部分病例常與紅斑狼瘡、皮肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征或橋本氏甲狀腺炎并發(fā)。目前多數(shù)認(rèn)為本病可能是在一定遺傳背景基礎(chǔ)上再加持久的慢性感染而導(dǎo)致的一種自身免疫性疾病。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.發(fā)病機(jī)制

(1)血管損傷學(xué)說：雷諾現(xiàn)象常為SSc的早期表現(xiàn)，這就說明早期病變是明顯的血管損傷，不僅發(fā)生在指(趾)末端，也可發(fā)生于內(nèi)臟器官。最近有人認(rèn)為SSc是血管內(nèi)皮細(xì)胞反復(fù)損害的結(jié)果，內(nèi)皮細(xì)胞損害引起毛細(xì)血管通透性改變，小動(dòng)脈壁損傷導(dǎo)致血小板聚集和內(nèi)皮細(xì)胞增生。內(nèi)皮細(xì)胞損害多樣性，有腫脹、增生，繼之血栓形成造成管腔變窄，組織缺血。這些血管病變見于皮膚、骨骼肌、消化道、肺、心、腎及腦等多系統(tǒng)血管。本病早期雖有顯著的血管病變，但在血管壁很少找到免疫球蛋白、補(bǔ)體和免疫復(fù)合物，所以也說明內(nèi)皮損傷是本病發(fā)生的基礎(chǔ)。

(2)免疫學(xué)說：本病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、舍格倫綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病常同時(shí)或先后并存，此外病程中?？砂l(fā)生特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性貧血等。本病在血清中存在多種自身抗體，且往往存在多細(xì)胞株高丙種球蛋白血癥、免疫復(fù)合物等，提示為自身免疫性疾病。這些自身抗體包括：Scl-70又稱抗局部異構(gòu)酶Ⅰ抗體，抗著絲點(diǎn)抗體、抗核仁抗體(包括對不同核仁成分)、抗PM/SSc抗體等等，這些自身抗體的作用機(jī)制尚不是很清楚，但其相應(yīng)的靶抗原都是細(xì)胞核代謝的重要成分，因此有人提出本病是由于分子模擬所致。T淋巴細(xì)胞在SSc的周圍循環(huán)和組織中也有明顯異常。在周圍血中T細(xì)胞減少，T輔助淋巴細(xì)胞與抑制T細(xì)胞比值升高;皮膚真皮層淋巴細(xì)胞主要為T輔助淋巴細(xì)胞，局部分離出的淋巴細(xì)胞經(jīng)刺激后可以出現(xiàn)能活化皮膚成纖維細(xì)胞的細(xì)胞因子?？傊?，本病中有明顯的體液免疫異常和細(xì)胞免疫異常。

(3)纖維異常增生：本病的皮膚和內(nèi)臟器官廣泛纖維化，是由于新合成的膠原代替了大多數(shù)或全部的皮下組織，因此使皮膚繃緊和硬化。從SSc病人的皮膚分離出來的成纖維細(xì)胞的某些亞型在培養(yǎng)中可以合成過量的膠原(以Ⅰ、Ⅲ型為主)、糖蛋白等。實(shí)驗(yàn)還證明局部膠原分解減少。目前研究表明TGF-B(生長轉(zhuǎn)化因子)不僅可直接刺激而且還分泌PDGF-β(血小板源性生長因子)間接刺激成纖維細(xì)胞的生長。

2.病理

硬皮病的主要病理改變是結(jié)締組織炎性細(xì)胞浸潤、血管內(nèi)膜增生、血管閉塞、纖維組織增生與硬化萎縮。皮膚病變初期(炎癥期)，真皮層間質(zhì)水腫，膠原纖維分離，小血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤，血管壁水腫，彈力纖維斷裂。此后，血管周圍炎性細(xì)胞浸潤消退，膠原腫脹，小血管纖維周圍酸性黏多糖及其膠原增加。至后期(硬化期)，膠原纖維均質(zhì)化，與表皮平行的膠原纖維束增加，膠原纖維增生，并向深部擴(kuò)展。小血管壁增厚，管腔變小，以至閉塞。晚期繼續(xù)發(fā)生改變，導(dǎo)致表皮及附屬器萎縮，鈣鹽沉著，筋膜肌肉硬化萎縮等。

內(nèi)臟病變與皮膚病變基本一致。呈多系統(tǒng)性硬化：平滑肌(包括食管肌纖維束)呈均一性硬化和萎縮，腸壁肌、心肌也發(fā)生廣泛萎縮和纖維變性;心內(nèi)膜、心包膜發(fā)生纖維樣蛋白變性、炎癥浸潤及膠原增生;肺間質(zhì)及肺泡廣泛纖維化，并有囊性變;肺小動(dòng)脈壁增厚，肺泡與微血管基底膜增厚;腎小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜增生，腎小球基底膜增厚，纖維蛋白樣壞死。嚴(yán)重時(shí)可見腎小球硬化和腎皮質(zhì)梗死;甲狀腺也可出現(xiàn)間質(zhì)萎縮與纖維變性等。

3.中醫(yī)病因病機(jī)

本病的病因主要是先天不足，脾腎陽虛，或外感濕熱，濕重于熱，濕邪傷陽，或內(nèi)有沉寒痼冷，或衛(wèi)外不固，外感風(fēng)寒濕邪，邪阻衛(wèi)陽，邪阻脈絡(luò)，而導(dǎo)致營衛(wèi)不和，氣血不通，進(jìn)則累及臟腑失調(diào)，陽氣虛衰，又可產(chǎn)生痰凝水聚等病理產(chǎn)物。

(1)風(fēng)寒阻絡(luò)：先天稟賦不足，衛(wèi)氣不固，風(fēng)寒外襲，傷于肺衛(wèi)，阻于脈絡(luò)，營衛(wèi)不和，脈絡(luò)不通，則可出現(xiàn)身痛、肢腫、皮硬、咳嗽、咳痰等。

(2)脾腎陽虛，寒凝血瘀：風(fēng)寒外襲，或先天稟賦不足，脾腎陽虛，或勞傷過度，陽氣虛衰，寒從內(nèi)生，寒則收引，寒則凝滯，血流不通，收引則經(jīng)脈氣血不暢，故可導(dǎo)致血瘀，絡(luò)脈受阻，則四末發(fā)涼，皮膚遇冷變白變紫，皮硬不仁，甚則肌肉及皮膚失養(yǎng)而肌瘦皮薄，毛發(fā)脫落，色素沉著。

(3)痰濁阻絡(luò)：寒邪傷肺，肺衛(wèi)受損，肺氣不宣，津液難輸，聚而為痰;或脾腎陽虛，化濁不能而痰濁內(nèi)蘊(yùn)。若此痰濁阻于皮膚脈絡(luò)，筋脈皮膚失養(yǎng)，則可發(fā)生本病。

(4)氣滯血瘀：郁怒日久，情志不舒，可導(dǎo)致氣滯血瘀，血瘀阻絡(luò)使氣血不能養(yǎng)膚澤毛，故皮膚失榮而變硬變薄，皮膚變硬則張口困難，氣郁不能運(yùn)血達(dá)于四末則肢冷，身痛，甚則筋脈攣急。

(5)濕熱阻絡(luò)：初起外感濕熱，濕重于熱，濕邪損傷陽氣，逐漸出現(xiàn)溫煦不足皮膚發(fā)緊，所以關(guān)節(jié)由紅腫變?yōu)榘啄[，為本病另一種情況之初起。

本病初起病邪在表，但邪留日久阻礙氣機(jī)，血流不暢，漸使肺、脾、腎受累，開始以濕熱、寒凝、脈絡(luò)瘀滯為主，進(jìn)則陽損及陰，陰損及陽，可成勞損。損及臟腑者，病多危篤。